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Densité-AM 218 - Historique

Densité-AM 218 - Historique

Densité

Proximité ou compacité.

(AM-218 : dp. 530 ; 1. 184'6" ; né. 33' ; dr. 9'9" ; s. 16
k.; cpl. 104 ; une. 1 3"; cl. Admirable)

Densité (AM-218 ; a été lancé le 6 février 1944 par Tampa Shipbuilding Co., Inc., Tampa, Floride ; parrainé par Mlle M. Farmwald ; et commandé le 15 juin 1944, le capitaine de corvette RR Forrester, Jr., USNR, aux commandes Elle a été reclassée MSF-218, le 7 février 1965.

Le Density est arrivé à San Diego le 23 septembre 1944 pour servir de navire-école au Small Craft Training Center de Terminal Island, jusqu'au 2 février 1946, date à laquelle il a navigué pour Pearl Harbor et Ulithi.

Density sortie d'Ulithi le 19 mars 1945 pour balayer les mines préparatoires à l'invasion d'Okinawa le 1er avril. Patrouillant au large d'Okinawa pour sa capture et son occupation, Density a tiré sur l'ennemi lors de plusieurs attentats-suicides. Le 6 avril, il a éclaboussé plusieurs membres de l'énorme force kamikaze qui a frappé la flotte, puis a aidé Rodman (DMS-21), en ramassant 16 de ses survivants et en le remorquant à Kerama Retto. Le 22, il a éclaboussé un attaquant ennemi qui a dégagé son pont de seulement 10 pieds, puis a sauvé trois survivants de Sherwood (DD-520) avant de reprendre sa patrouille. Cinq jours plus tard, elle récupéra le corps d'un officier ennemi dans un avion qu'elle avait abattu et obtint ainsi des informations précieuses, notamment un livre de codes secrets et des photographies. Alors qu'il balayait des mines, il coula un bateau-suicide ennemi au large de Naha le 4 mai.

Le Density a quitté Okinawa le 4 juillet pour rejoindre un groupe de dragueurs de mines soutenant les frappes de la 3e flotte contre la patrie japonaise. Du 9 au 28 août elle était dans la Baie de San Pedro, Leyte, pour la révision brève et le 8 septembre mis d'Okinawa pour balayer des mines dans les eaux japonaises. Elle est restée dans l'Extrême-Orient en devoir d'occupation jusqu'au 20 novembre quand elle a navigué pour la côte ouest en arrivant à San Diego le 19 décembre. Le 29 janvier 1946, il arriva à Galveston, Texas, pour fournir des services à la flotte de réserve à Orange, Texas, et fut mis en service en réserve le 14 mai 1946. Density y fut désarmé le 3 mars 1947.

La densité a reçu trois étoiles de bataille pour le service de la Seconde Guerre mondiale.


Densité-AM 218 - Historique

(AM - 218 : dp. 530 l. 184'6" b. 33' dr. 9'9" s. 15 k. cpl. 104 a. 1 3" cl. Admirable )

Density (AM-218) a été lancé le 6 février 1944 par Tampa Shipbuilding Co., Inc., Tampa, Floride, parrainé par Mlle M. Farmwald et commandé le 15 juin 1944 par le lieutenant-commandant RR Forrester, Jr., USNR, à commander. Elle est reclassée MSF-218, le 7 février 1955.

Le Density est arrivé à San Diego le 23 septembre 1944 pour servir de navire-école au Small Craft Training Center de Terminal Island, jusqu'au 2 février 1945, date à laquelle il a navigué pour Pearl Harbor et Ulithi.

Density est sorti d'Ulithi le 19 mars 1945 pour balayer les mines préparatoires à l'invasion d'Okinawa le 1er avril. Patrouillant au large d'Okinawa pour sa capture et son occupation, Density a tiré sur l'ennemi lors de plusieurs attentats-suicides. Le 6 avril, il a éclaboussé plusieurs membres de l'énorme force kamikaze qui a frappé la flotte, puis a aidé Rodman (DMS-21), en ramassant 16 de ses survivants et en le remorquant à Kerama Retto. Le 22, il a éclaboussé un attaquant ennemi qui n'a dégagé son pont que de 10 pieds, puis a sauvé trois survivants d'Isherwood (DD-520) avant de reprendre sa patrouille. Cinq jours plus tard, elle récupéra le corps d'un officier ennemi dans un avion qu'elle avait abattu et obtint ainsi des informations précieuses, notamment un livre de codes secrets et des photographies. Alors qu'il balayait des mines, il coula un bateau-suicide ennemi au large de Naha le 4 mai.

Density a quitté Okinawa le 4 juillet pour rejoindre un groupe de dragueurs de mines soutenant les frappes de la 3d Fleet contre la patrie japonaise. Du 9 au 28 août elle était dans la Baie de San Pedro, Leyte, pour la révision brève et le 8 septembre mis d'Okinawa pour balayer des mines dans les eaux japonaises. Elle est restée dans l'Extrême-Orient en devoir d'occupation jusqu'au 20 novembre quand elle a navigué pour la côte ouest, en arrivant à San Diego le 19 décembre. Le 29 janvier 1946, il est arrivé à Galveston, Texas, pour fournir des services à la flotte de réserve à Orange, Texas, et a été mis en service en réserve le 14 mai 1946. Density y a été mis hors service le 3 mars 1947.

Density a reçu trois étoiles de bataille pour son service pendant la Seconde Guerre mondiale.

[Note du transcripteur de M. John S. Platt : En février 1955, le Density a été vendu par l'US Navy pour être utilisé comme cargo grec et rebaptisé Manoula. En 1964, il a été mis en fourrière à Miami pour non-paiement des droits de port.

Elle a été achetée en septembre 1964 et rebaptisée MV Galaxy. Elle avait un émetteur RCA de 50 kilowatts installé et un mât de 212 pieds érigé derrière l'entonnoir. Il appareilla de Miami le 22 octobre 1964 pour l'Angleterre via Porto Rico et Madère. Le navire est arrivé dans l'estuaire de la Tamise le 19 novembre 1964. Elle a commencé à émettre sous le nom de Radio London, une station commerciale offshore, le 23 décembre 1964. Elle a continué à émettre jusqu'au 14 août 1966 lorsque le gouvernement britannique a promulgué une loi interdisant aux ressortissants britanniques de travailler pour le station ou de la fournir.

Le 19 août, il a navigué vers Hambourg où il est resté jusqu'en 1970 et il a été vendu à la ferraille. Il est resté à Hambourg jusqu'en 1975, date à laquelle il a été transféré au chantier naval et au port de Howaldswerke-Deutsche Werft à Kiel. En 1979, il a coulé et est resté au fond jusqu'en août 1986, lorsqu'un lobby de la conservation a persuadé les autorités de l'élever en raison de préoccupations concernant la pollution. Elle a été élevée et déplacée vers la terre ferme où elle a été mise à la ferraille.]


Densité USS (AM-218) -->

Okr&# x119t zosta&# x142 zwodowany 6 lutego 1944 w stoczni Tampa Shipbuilding Co., Inc. w Tampa, matk&# x105 chrzestn&# x105 par&# x142a M. Farmwald. Jednostka wesz&# x142a do s&# x142u&# x17Cby 15 czerwca 1944, pierwszym dow&# xF3dc&# x105 zosta&# x142 Lieutenant-commandant R. R. Forrester, Jr., USNR. Okr&# x119t zosta&# x142 przeklasyfikowany na MSF-218 7 lutego 1955.

Soutien-gorgeł udział w dziaᐪniach II wojny światowej. Oczyszczał z min wody Dalekiego Wschodu po wojnie. W lutym 1955 sprzedany, miał długą słu់ę w cywilu. Od 1964 jako MV "Galaxy" parł platformą dla brytyjskiej pirackiej stacji radiowej Wonderful Radio London nadaj𐗎j spoza w༽ terytorialnych kraju.


Radio-Caroline (1983–82111991)

Alors qu'il était amarré au chantier des disjoncteurs de Cairnryan, Ross Vengeance s'est avéré approprié pour une utilisation dans le projet Radio Caroline. En conséquence, Ernst Kunz d'Autriche, directeur de Seamore Company, Liechtenstein a acheté Ross Vengeance pour 㿈,500. Le navire a ensuite été immatriculé au Panama sous le nom de Grothan Steamship Line, SA Panama. [3] Il vaut la peine de noter que tant Seamore que Grothan ont été fortement influencés par Ronan O'Rahilly.

En avril 1981, Ross Vengeance a été remorqué depuis la cour des disjoncteurs de Cairnryan et est arrivé à Solares cinq jours plus tard. À l'automne, les travaux ont commencé pour la convertir en un vaisseau radio fonctionnel. Son mât d'émetteur, à 300 &# 160 ft (91 &# 160 m) au-dessus du niveau de la mer, était le plus haut mât jamais installé sur un navire.

Ross Vengeance met les voiles

A 15h00 le 4 août 1983, MV Ross Vengeance appareiller sous le commandement du capitaine Martin Eve. Des problèmes avec les moteurs ont obligé le navire à être remorqué jusqu'à son mouillage. Le 8 août 1983, Ross Vengeance a jeté l'ancre dans le Kentish Knock. Le lendemain, une transmission d'essai a été effectuée sur 963 kHz, quelque temps après quoi Ross Vengeance mouillage déplacé vers le Knock John Deep.

Le 20 janvier 1984, Ross Vengeance a perdu son ancre et a dérivé vers le sud sur un banc de sable de 2 miles (3,2 &# 160 km) dans les eaux britanniques, et les émissions ont été arrêtées. Les diffusions ont repris deux jours plus tard, date à laquelle il était retourné à son mouillage. Le 3 mars, une tempête de force douze a nécessité le déplacement de l'ancre de secours. Un nouveau système d'ancrage a été installé et opérationnel deux jours plus tard.

Le 10 juin 1987, Radio Caroline a fermé pour "maintenance" à 07h00 en effet, Ross Vengeance navigué vers une nouvelle position près de South Falls Head, en prévision du prochain Territorial Sea Act [4] qui étend les eaux territoriales britanniques à 12 milles (19 &# 160 km) (à partir de 3 miles (4,8 &# 160 km) ). Cela a été annoncé lorsque les émissions ont repris à 16h54 ce jour-là.

Logistique

Depuis la création de Radio Caroline, de petits navires originaires de la côte anglaise ont amené des journaux, des disques, des équipages et des DJ à Ross Vengeance. Le diesel était acheminé chaque semaine de Nieuport via Zeemeeuw, embauché en 1984. Pendant et après l'"Eurosiège" de 1985, au cours duquel le dragueur de mines naval néerlandais HNLMS   Makkoum était ancré près Ross Vengeance, le skipper de Zeemeeuw a jugé trop risqué de continuer à transporter du carburant, et Radio Monique a donc acquis l'utilisation de Poolster, opérant à nouveau à partir de Nieuport. En 1987, ils sont passés à l'utilisation du Bellatrix, opérant à partir de Dunkerque.

Le 6 novembre 1988, deux nouveaux mâts aériens sont sortis du Ross Revenge. Le 4 janvier 1989 ont été embarqués pour donner au navire autant de stabilité que possible tout en érigeant les nouveaux mâts émetteurs. Le 12 février, le mât avant avait été reconstruit à moins d'une section, et l'antenne à ondes courtes avait été restaurée. Les travaux sur les deux nouveaux mâts se sont poursuivis jusqu'en mai.

Raid armé

Le 19 août 1989, des représentants armés du gouvernement néerlandais sont montés à bord Ross Vengeance. Volans, un remorqueur de la police des eaux néerlandaise, contenait une équipe d'arraisonnement d'environ 30 hommes armés, dont des fonctionnaires néerlandais, britanniques, français et belges. La partie d'embarquement a enlevé l'équipement de studio, les disques et les bandes. Le réseau aérien a été démonté, des parties de l'émetteur ont été retirées et d'autres composants ont été brisés avec des masses.

Le personnel et les DJ étaient déterminés à maintenir la station en ondes malgré le raid, et le 1er octobre, la station a rouvert à faible puissance, à l'aide d'un émetteur de fortune et d'un nouvel équipement de studio. Les émissions étaient initialement à faible puissance et la station a subi des pannes d'équipement et des pannes temporaires, mais au cours des prochains mois, les problèmes techniques ont été résolus et la puissance de l'émetteur a été augmentée.

Abandon et reprise

Fin novembre 1990, Ross Vengeance a subi une panne de courant, ce qui a entraîné l'extinction du navire pendant plusieurs nuits. Trinity House a averti la station que le navire doit être éclairé pendant les heures d'obscurité, pour se conformer à la réglementation maritime. Comme Ross Vengeance manquait de carburant et que les générateurs principaux étaient tombés en panne en raison de leur désuétude, un petit générateur à essence était utilisé pour alimenter le navire. Au cours des tempêtes de force neuf le 10 décembre Ross Vengeance a subi une autre panne de courant, le petit générateur à essence ayant été projeté sur le pont et les réserves d'essence ayant été emportées par les vagues. L'équipage a appelé le bureau de la station, qui à son tour a appelé les garde-côtes de Douvres. Les garde-côtes ont contacté le navire et un hélicoptère a été envoyé à 23h00. Avant 23h45 Ross Vengeance a été complètement évacué.

Le lendemain, l'équipage du navire Trinity House Patricia embarqué Ross Vengeance, vérifia les provisions et l'état général du navire puis partit. À l'aube, les garde-côtes de Douvres signalaient que Ross Vengeance a été abandonnée. North Foreland Radio et d'autres stations côtières ont publié des rapports horaires avertissant les navires Ross Vengeance n'était ni habité ni éclairé. Le 14 décembre, une tentative d'arraisonnement a été réussie et, vers 11 h 00, Peter Chicago (mécanicien principal) a repris le contrôle de Ross Vengeance. Il a été rejoint par Tony Collis, qui avait informé Chicago des rumeurs de remorqueurs étrangers en route pour réclamer Ross Vengeance pour le sauvetage.


Si les tests montrent que vous avez un taux de cholestérol élevé, vous voudrez peut-être poser ces questions à votre médecin lors de votre prochaine visite.

1. Quels sont les dangers d'avoir un taux de cholestérol élevé ? D'autres problèmes peuvent-ils se développer ?

2. Qu'est-ce qui a pu causer un taux de cholestérol trop élevé ? Est-ce hérité ?

3. Y a-t-il des choses que je peux faire à la maison ou dans ma vie pour réduire mon cholestérol ?

4. La médecine est-elle nécessaire ? Existe-t-il des traitements alternatifs ?

5. Si un médicament est nécessaire, comment le médicament agit-il ?

6. Combien de temps puis-je prendre des médicaments ? Quels sont les effets secondaires? L'utilisation à long terme est-elle nocive ?

7. Comment l'exercice peut-il aider à réduire mon cholestérol ?

8. Où puis-je en savoir plus sur la façon de vivre avec un taux de cholestérol élevé ?

9. Quels changements dois-je apporter à ma façon de manger ?

10. À quelle fréquence dois-je faire contrôler mon taux de cholestérol ?

Sources

Clinique de Cleveland : « Santé et prévention cardiaques et vasculaires », « Syndrome métabolique », Centre cardiaque de la Cleveland Clinic.

American Heart Association : « Triglycérides : Foire aux questions », « Triglycérides », « À propos du syndrome métabolique ».

Talayero, B. Current Cardiology Reports, décembre 2011.

Palo Alto Medical Foundation, Directives diététiques pour réduire les triglycérides."

Faculté de médecine de l'Université du Massachusetts, "Ce que vous pouvez faire pour réduire vos triglycérides."

National Heart Lung & Blood Institute, « Cholesterol élevé dans le sang : ce que vous devez savoir ».


Histoire de la ville

Les Indiens Ohlone étaient les premiers habitants connus de Los Altos Hills. Ils faisaient partie d'un groupe d'Amérindiens qui habitaient autrefois de petits villages de la vallée de Santa Clara. Los Altos et Los Altos Hills ont été prouvés comme des sites des premiers villages Ohlone. En 1955, des restes indiens et des artefacts tels que des mortiers et des pilons ont été trouvés sur la propriété Peck à l'est de Moody Road. En 1964, les développeurs d'O&rsquoKeefe Lane ont déterré plus de restes humains et d'artefacts. Plus tard encore, en 1970, un village d'Ohlone et un lieu de sépulture d'importance majeure ont été découverts sur la propriété Costello sur O&rsquoKeefe Lane, ce qui a suscité une étude archéologique par Foothill College et d'autres. Des monticules et des sites de village supplémentaires ont depuis été fouillés le long des ruisseaux Permanente et Matadero.

Deux grandes concessions de terres hispano-mexicaines comprennent Los Altos Hills : Rancho La Purissima Concepcion, 4 436 acres accordés aux Amérindiens Jose Gorgonio et son fils Jose Ramon en 1840 et vendus à Juana Briones de Miranda en 1844 pour la somme de 300 $ et Rancho San Antonio , 4 438 acres accordés à Juan Prado Mesa. Adobe Creek était la limite des 2 ranchos. Les familles Briones et Mesa étaient amicales et se sont liées lorsque deux des hommes de Mesa ont épousé 2 des femmes de Briones.

En 1855, Juana Briones a vendu 3 000 acres à Martin Murphy, fondateur de la ville de Sunnyvale, qui avait auparavant loué ses terres pour le pâturage du bétail. Murphy a donné 2 800 acres à sa fille, Elizabeth Yuba, lorsqu'elle a épousé William Taaffe, un marchand prospère de San Francisco. Ils ont construit une maison sur ce qui est maintenant le campus du Foothill Community College et ont eu 4 enfants : William, Martin et leurs jumelles Mary et Mathilda. Certains des descendants Taaffe résident toujours à Los Altos Hills. Les 2 grands ranchos ont finalement été morcelés et vendus en tant que petits ranchs pour le pâturage du bétail et les vignobles, principalement de raisins Zinfandel. De nombreux viticulteurs italiens et français vivaient sur Purissima Road jusqu'à ce qu'un fléau détruise les vignobles au tournant du siècle. Peu de temps après, les vergers d'abricots, de prunes et de pruneaux ont prospéré.


Prévention de l'ostéoporose

La prévention primaire de l'ostéoporose commence dès l'enfance. Les patients ont besoin d'un apport adéquat en calcium, en vitamine D et d'exercices de mise en charge. Au-delà de cela, la prévention de l'ostéoporose comporte deux volets : la modification du comportement et les interventions pharmacologiques.

La National Osteoporosis Foundation précise que les comportements suivants doivent être modifiés pour réduire le risque de développer l'ostéoporose [4] :

Les patients doivent être conseillés sur l'arrêt du tabac et la modération de la consommation d'alcool. Des exercices réguliers de mise en charge et le renforcement des extenseurs du dos aident à retarder la perte osseuse. Dans une étude qui a révélé une ostéopénie chez plus d'un quart des hommes et des femmes d'âge moyen précoce, il y avait une corrélation négative entre l'exercice et la DMO chez les hommes malgré des niveaux d'exercice relativement élevés, mais la majorité des hommes de l'étude ont déclaré que le cyclisme était leur l'exercice préféré, plutôt que les activités de mise en charge telles que la marche ou la course. [76]

Les patients qui présentent des troubles ou prennent des médicaments pouvant provoquer ou accélérer la perte osseuse doivent s'assurer d'un apport adéquat en calcium et en vitamine D et, dans certains cas, d'un traitement pharmacologique. [239] Les méthodes de prévention pharmacologique comprennent la supplémentation en calcium et l'administration de raloxifène ou de bisphosphonates (alendronate ou risédronate). Les bisphosphonates doivent être considérés comme des agents de première intention pour la prévention de l'ostéoporose. [240]

En 2017, l'American College of Rheumatology a publié des recommandations révisées pour la prévention et le traitement de l'ostéoporose induite par les glucocorticoïdes. Les recommandations comprennent l'optimisation de la supplémentation en calcium et en vitamine D et des modifications du mode de vie pour tous les adultes sous traitement à long terme aux glucocorticoïdes (≥ 2,5 mg/jour de prednisone pendant ≥ 3 mois). De plus, une catégorisation des patients selon le risque de fracture (à l'aide du score FRAX ajusté pour l'utilisation des glucocorticoïdes) est recommandée. La pharmacothérapie de première intention pour les patients présentant un risque de fracture modéré à élevé est un bisphosphonate oral, qui est préféré pour la sécurité, le coût et en raison du manque de preuves des avantages antifracturaires supérieurs des médicaments alternatifs. Les autres traitements pharmacologiques recommandés, si les bisphosphonates oraux ne sont pas appropriés, comprennent (par ordre de préférence) : les bisphosphonates IV, le tériparatide, le dénosumab et le raloxifène. [12]

La thérapie œstrogène-progestative n'est plus considérée comme une approche de première intention pour le traitement de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées, car elle a été associée à un risque accru de cancer du sein, d'accident vasculaire cérébral, de thromboembolie veineuse et peut-être de maladie coronarienne. L'œstrogène n'est désormais recommandé que si les patientes recherchent également un soulagement des symptômes postménopausiques.

Une surveillance régulière peut être utile. La densitométrie osseuse périodique aide à diagnostiquer l'ostéoporose dans la phase précoce et aide à prévenir les fractures. Selon la National Osteoporosis Foundation, l'évaluation périodique de la DMO est le meilleur moyen de surveiller la densité osseuse et le risque futur de fracture. [4] Cependant, il existe une controverse considérable sur la fréquence à laquelle répéter les mesures de la DMO, en particulier chez les femmes ménopausées avec une DMO de base normale. [241]


Densité-AM 218 - Historique

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Études de modélisation et d'amarrage du CASR impliqué dans l'ostéoporose

À propos de l'auteur: M. Naresh. M. Reddy
Diplôme PG (Chimie informatique),
Nizam College, Université d'Osmania
Hyderabad.

Résumé
Le ranélate de strontium oral est un traitement alternatif oral, appartenant à une classe de médicaments appelés agents osseux à double action. L'objectif de cette enquête était de caractériser et de déterminer l'effet du ranélate de strontium sur le récepteur capteur de calcium (CASR) qui est une protéine importante impliquée dans l'ostéophorèse. La modélisation d'homologie de CASR a été réalisée sur la base de la structure cristalline du 2E4U (Chaîne A) en utilisant le logiciel Modeller. À l'aide des méthodes de mécanique moléculaire et de dynamique moléculaire, le modèle final est obtenu et est ensuite évalué par des programmes de graphes 3D proches et vérifiés, qui ont montré que le modèle final raffiné est fiable. Avec ce modèle, une étude d'amarrage flexible de CASR avec un groupe d'acides ranéliques ont été sélectionnés parmi les publications précédentes a été réalisée. Les résultats ont indiqué que VAL1, SER18, SER2, GLU241 dans CASR sont des résidus déterminants importants dans la liaison car ils ont une forte liaison hydrogène avec les acides ranélique. Ces interactions de liaison à l'hydrogène jouent un rôle important pour la stabilité du complexe. Parmi les 15 composés, le 6e a montré le meilleur résultat d'amarrage. Nos résultats peuvent être utiles pour d'autres investigations expérimentales.

Pièce d'identité: PHARMATUTEUR-ART-1103

introduction
L'ostéoporose est une maladie caractérisée par une faible masse osseuse et une perte de tissu osseux qui peut conduire à des os faibles et fragiles. Si vous souffrez d'ostéoporose, vous avez un risque accru de fractures (os cassés), en particulier au niveau de la hanche, de la colonne vertébrale et du poignet (1).

L'ostéoporose est souvent considérée comme une maladie que développent les femmes âgées fragiles. Cependant, les dommages causés par l'ostéoporose commencent beaucoup plus tôt dans la vie. Étant donné que la densité osseuse maximale est atteinte à environ 25 ans, il est important de construire des os solides à cet âge, afin que les os restent solides plus tard dans la vie. Un apport adéquat en calcium est un élément essentiel de la construction d'os solides.

Aux États-Unis, près de 10 millions de personnes souffrent déjà d'ostéoporose. 18 millions de personnes supplémentaires ont une faible masse osseuse, ce qui les expose à un risque accru de développer l'ostéoporose. À mesure que notre population vieillit, ces chiffres augmenteront. Environ 80 % des personnes atteintes d'ostéoporose sont des femmes. Parmi les personnes de plus de 50 ans, une femme sur deux et un homme sur huit devraient subir une fracture liée à l'ostéoporose au cours de leur vie (2).

Selon l'Organisation mondiale de la santé, la prévalence de l'ostéoporose chez les femmes blanches américaines après la ménopause est estimée à 14% chez les 50-59 ans, 22% chez les 60-69 ans, 39% chez les 70-79 ans. ans et 70 % chez les 80 ans et plus. Un risque important a été signalé chez des personnes de toutes origines ethniques. Les groupes raciaux blancs et asiatiques, cependant, sont les plus à risque (3).

Symptômes de l'ostéoporose
Au début de la maladie, l'ostéoporose peut ne provoquer aucun symptôme. Plus tard, il peut provoquer des douleurs sourdes dans les os ou les muscles, en particulier des douleurs lombaires ou cervicales.

Plus tard au cours de la maladie, des douleurs aiguës peuvent survenir soudainement. La douleur peut ne pas irradier (se propager à d'autres zones), elle peut être aggravée par une activité qui met du poids sur la zone, peut être accompagnée d'une sensibilité et commence généralement à s'atténuer en une semaine. La douleur peut persister plus de trois mois (4).

Les personnes atteintes d'ostéoporose peuvent même ne pas se souvenir d'une chute ou d'un autre traumatisme pouvant causer une fracture, comme dans la colonne vertébrale ou le pied. Les fractures par compression de la colonne vertébrale peuvent entraîner une perte de taille avec une posture voûtée (appelée bosse de l'adouisseur).

Les fractures sur d'autres sites, généralement la hanche ou les os du poignet, résultent généralement d'une chute.

L'ostéoporose est caractérisée par une faible masse osseuse et une détérioration du tissu osseux. L'ostéoporose est souvent connue comme le voleur silencieux parce que la perte osseuse se produit sans symptômes. La véritable ostéoporose provoque des douleurs osseuses et/ou des fractures spontanées de la colonne vertébrale, de la hanche et du poignet.

L'ostéoporose est généralement asymptomatique jusqu'à ce qu'une fracture se développe. Les personnes âgées présentant une fracture, en particulier une fracture spontanée de la colonne vertébrale, du poignet ou du fémur, doivent être recherchées pour l'ostéoporose

Prévalence
Une femme sur quatre de plus de 50 ans souffre d'ostéoporose. Un homme sur huit de plus de 50 ans est également atteint de la maladie. Cependant, la maladie peut frapper à tout âge. Plus de femmes meurent chaque année des suites de fractures ostéoporotiques que du cancer du sein et de l'ovaire réunis. Une femme de cinquante ans a au moins 40 pour cent de risque de fracture ostéoporotique pendant le reste de sa vie. Jusqu'à 20 pour cent des personnes qui se fracturent la hanche décèdent des suites de complications. Cinquante pour cent de ceux qui survivent restent handicapés de façon permanente (6).

Causes, incidence et facteurs de risque
L'ostéoporose est le type de maladie osseuse le plus courant.

Les chercheurs estiment qu'environ 1 femme américaine sur 5 de plus de 50 ans souffre d'ostéoporose. Environ la moitié de toutes les femmes de plus de 50 ans auront une fracture de la hanche, du poignet ou d'une vertèbre (os de la colonne vertébrale).

L'ostéoporose survient lorsque le corps ne parvient pas à former suffisamment d'os nouveau, lorsque trop d'os ancien est réabsorbé par le corps, ou les deux.

Le calcium et le phosphate sont deux minéraux essentiels à la formation normale des os. Tout au long de la jeunesse, votre corps utilise ces minéraux pour produire des os. Si vous ne consommez pas suffisamment de calcium ou si votre corps n'absorbe pas suffisamment de calcium provenant de l'alimentation, la production osseuse et les tissus osseux peuvent en souffrir.
À mesure que vous vieillissez, le calcium et le phosphate peuvent être réabsorbés dans le corps à partir des os, ce qui affaiblit le tissu osseux. Cela peut entraîner des os cassants et fragiles qui sont plus sujets aux fractures, même sans blessure (7).

Habituellement, la perte se produit progressivement au fil des ans. Plusieurs fois, une personne aura une fracture avant de se rendre compte que la maladie est présente. Au moment où une fracture survient, la maladie est à un stade avancé et les dommages sont graves.

Les principales causes de l'ostéoporose sont une baisse des œstrogènes chez la femme au moment de la ménopause et une baisse de la testostérone chez l'homme. Les femmes de plus de 50 ans et les hommes de plus de 70 ans ont un risque plus élevé d'ostéoporose (8).

Les autres causes incluent :
• Être confiné dans un lit
• Polyarthrite rhumatoïde chronique, maladie rénale chronique, troubles de l'alimentation
• Prise de corticostéroïdes (prednisone, méthylprednisolone) tous les jours pendant plus de 3 mois, ou prise de certains antiépileptiques
• Hyperparathyroïdie
• Carence en vitamine D

Les femmes blanches, en particulier celles qui ont des antécédents familiaux d'ostéoporose, ont un risque supérieur à la moyenne de développer l'ostéoporose. Les autres facteurs de risque comprennent :
• Absence de menstruations (aménorrhée) pendant de longues périodes
• Boire une grande quantité d'alcool
• Antécédents familiaux d'ostéoporose
• Antécédents de traitement hormonal pour le cancer de la prostate ou le cancer du sein
• Faible poids corporel
• Fumer
• Trop peu de calcium dans l'alimentation

Symptômes
Il n'y a pas de symptômes dans les premiers stades de la maladie.
Les symptômes survenant tardivement dans la maladie comprennent :
• Douleur ou sensibilité osseuse
• Fractures avec peu ou pas de traumatisme
• Perte de hauteur (jusqu'à 6 pouces) au fil du temps
• Lombalgie due à des fractures des os de la colonne vertébrale
• Douleur au cou due à des fractures des os de la colonne vertébrale
• Posture voûtée ou cyphose, également appelée « bosse de douairière »

Signes et tests
Les tests de densité minérale osseuse (en particulier une densitométrie ou une analyse DEXA) mesurent la quantité d'os dont vous disposez. Votre fournisseur de soins de santé utilise ce test pour prédire votre risque de fractures osseuses à l'avenir. Pour plus d'informations sur le moment où les tests doivent être effectués, voir Test de densité osseuse.

Un type spécial de tomodensitométrie de la colonne vertébrale pouvant montrer une perte de densité minérale osseuse, la tomodensitométrie quantitative (QCT), peut être utilisé dans de rares cas (9).

Dans les cas graves, une radiographie de la colonne vertébrale ou de la hanche peut montrer une fracture ou un effondrement des os de la colonne vertébrale. Cependant, de simples radiographies des os ne sont pas très précises pour prédire si une personne est susceptible de souffrir d'ostéoporose.

Vous aurez peut-être besoin d'autres analyses de sang et d'urine si votre ostéoporose est due à un problème médical plutôt qu'à la simple perte osseuse habituelle observée avec l'âge.

Traitement
Les objectifs du traitement de l'ostéoporose sont de :
• Contrôler la douleur de la maladie
• Ralentir ou arrêter la perte osseuse
• Prévenir les fractures osseuses avec des médicaments qui renforcent les os
• Minimiser le risque de chutes pouvant causer des fractures

Il existe plusieurs traitements différents pour l'ostéoporose, y compris des changements de mode de vie et une variété de médicaments.
Les médicaments sont utilisés pour renforcer les os lorsque :
• L'ostéoporose a été diagnostiquée par une étude de densité osseuse.
• L'ostéopénie (os minces, mais pas l'ostéoporose) a été diagnostiquée par une étude de densité osseuse, si une fracture osseuse s'est produite.

BIPHOSPHONATES
Les bisphosphonates sont les principaux médicaments utilisés à la fois pour prévenir et traiter l'ostéoporose chez les femmes ménopausées.
• Les bisphosphonates pris par voie orale comprennent l'alendronate (Fosamax), l'ibandronate (Boniva) et le risédronate (Actonel). La plupart sont pris par voie orale, généralement une fois par semaine ou une fois par mois.
• Les bisphosphonates administrés par voie veineuse (intraveineuse) sont pris moins souvent.

CALCITONINE
La calcitonine est un médicament qui ralentit le taux de perte osseuse et soulage les douleurs osseuses. Il se présente sous forme de spray nasal ou d'injection. Les principaux effets secondaires sont l'irritation nasale de la forme en spray et les nausées de la forme injectable (10).
La calcitonine semble être moins efficace que les bisphosphonates.

LA THÉRAPIE DE REMPLACEMENT D'HORMONE
Les œstrogènes ou l'hormonothérapie substitutive (THS) sont rarement utilisés pour prévenir l'ostéoporose et ne sont pas approuvés pour traiter une femme qui a déjà reçu un diagnostic de la maladie.
Parfois, si l'œstrogène a aidé une femme et qu'elle ne peut pas prendre d'autres options pour prévenir ou traiter l'ostéoporose, le médecin peut lui recommander de continuer à utiliser l'hormonothérapie. Si vous envisagez de suivre un traitement hormonal pour prévenir l'ostéoporose, discutez des risques avec votre médecin (11).

HORMONE PARATHYRODE
Le tériparatide (Forteo) est approuvé pour le traitement des femmes ménopausées qui souffrent d'ostéoporose sévère et sont considérées à haut risque de fractures. Le médicament est administré par injections quotidiennes sous la peau. Vous pouvez vous donner les coups à la maison (12).

RALOXIFÈNE
Le raloxifène (Evista) est utilisé pour la prévention et le traitement de l'ostéoporose. Le raloxifène est similaire au tamoxifène, un médicament contre le cancer du sein. Le raloxifène peut réduire le risque de fractures vertébrales de près de 50 %. Cependant, il ne semble pas prévenir d'autres fractures, y compris celles de la hanche. Il peut avoir des effets protecteurs contre les maladies cardiaques et le cancer du sein, bien que d'autres études soient nécessaires (13).
L'effet secondaire le plus grave du raloxifène est un très faible risque de caillots sanguins dans les veines des jambes (thrombose veineuse profonde) ou dans les poumons (embolie pulmonaire).

EXERCER
L'exercice régulier peut réduire le risque de fractures osseuses chez les personnes atteintes d'ostéoporose. Certains des exercices recommandés incluent :
• Exercices de mise en charge : marche, jogging, tennis, danse
• Exercices de résistance - poids libres, appareils de musculation, bandes élastiques
• Exercices d'équilibre - tai-chi, yoga
• Faire du vélo stationnaire
• Utilisation de rameurs
Évitez tout exercice présentant un risque de chute ou les exercices à fort impact pouvant provoquer des fractures.

DIÈTE
Obtenez au moins 1 200 milligrammes par jour de calcium et 800 à 1 000 unités internationales de vitamine D3. La vitamine D aide votre corps à absorber le calcium. Votre médecin peut vous recommander un supplément pour vous donner le calcium et la vitamine D dont vous avez besoin (14).

Suivez un régime qui fournit la quantité appropriée de calcium, de vitamine D et de protéines. Bien que cela n'arrête pas complètement la perte osseuse, cela garantira qu'un approvisionnement des matériaux que le corps utilise pour former et maintenir les os est disponible.
Les aliments riches en calcium comprennent :
• Du fromage
• Crème glacée
• Légumes verts à feuilles, comme les épinards et le chou vert
• Lait faible en gras
• Saumon
• Sardines (avec les arêtes)
• Tofu
• Yaourt

ARRÊTEZ LES HABITUDES MALSAINES
Arrêtez de fumer, si vous fumez. Limitez également la consommation d'alcool. Trop d'alcool peut endommager vos os et vous exposer à un risque de chute et de fracture.

PRÉVENIR LES CHUTES
Il est essentiel de prévenir les chutes. Évitez les médicaments sédatifs et éliminez les dangers domestiques pour réduire le risque de fractures. Assurez-vous que votre vision est bonne. D'autres moyens de prévenir les chutes comprennent :
• Éviter de marcher seul les jours de glace
• Utilisation de barres dans la baignoire, au besoin
• Porter des chaussures bien ajustées

SURVEILLANCE
Votre réponse au traitement peut être surveillée avec une série de mesures de la densité minérale osseuse prises tous les 1 à 2 ans (15).

Les femmes qui prennent des œstrogènes devraient subir des mammographies, des examens pelviens et des frottis Pap de routine.

CHIRURGIES CONNEXES
Il n'y a pas de chirurgie pour traiter l'ostéoporose elle-même. Cependant, une procédure appelée vertébroplastie peut être utilisée pour traiter toute petite fracture de la colonne vertébrale due à l'ostéoporose. Il peut également aider à prévenir la fracture des vertèbres faibles en renforçant les os de votre colonne vertébrale (16).

La procédure consiste à injecter une colle à durcissement rapide dans les zones fracturées ou faibles. Une procédure similaire, appelée cyphoplastie, utilise des ballons pour élargir les espaces qui ont besoin de la colle. (Les ballons sont retirés pendant la procédure.)

Attentes (pronostic)
Les médicaments pour traiter l'ostéoporose peuvent aider à prévenir les fractures, mais les vertèbres qui se sont déjà effondrées ne peuvent pas être inversées (17).
Certaines personnes atteintes d'ostéoporose deviennent gravement handicapées en raison de l'affaiblissement des os. Les fractures de la hanche laissent environ la moitié des patients incapables de marcher de manière autonome. C'est l'une des principales raisons pour lesquelles les gens sont admis dans les maisons de soins infirmiers (18).
Bien que l'ostéoporose soit débilitante, elle n'affecte pas l'espérance de vie.

Complications
• Fractures par compression de la colonne vertébrale
• Incapacité causée par des os gravement affaiblis
• Fractures de la hanche et du poignet
• Perte de la capacité de marcher en raison de fractures de la hanche

Appeler votre fournisseur de soins de santé
Appelez votre fournisseur de soins de santé si vous présentez des symptômes d'ostéoporose ou si vous souhaitez subir un dépistage de la maladie.

La prévention
Le calcium est essentiel pour la construction et le maintien d'os sains. La vitamine D est également nécessaire car elle aide votre corps à absorber le calcium. Suivre une alimentation saine et équilibrée peut vous aider à obtenir ces nutriments et d'autres nutriments importants tout au long de la vie. Construire des os solides pendant l'enfance et l'adolescence peut être la meilleure défense contre le développement ultérieur de l'ostéoporose. La femme moyenne a acquis 98 % de sa masse squelettique à 30 ans (19).
Il y a quatre étapes pour prévenir l'ostéoporose. Aucune mesure ne suffit à elle seule pour prévenir l'ostéoporose.
• Ayez une alimentation équilibrée riche en calcium et en vitamine D.
• Faites de l'exercice avec mise en charge.
• Adoptez un mode de vie sain sans fumer ni consommer trop d'alcool.
• Prenez des médicaments pour améliorer la densité osseuse, le cas échéant.

L'OMS définit l'ostéoporose comme une réduction marquée de la densité osseuse, pour la différencier de l'ostéopénie qui se réfère à une légère réduction de la densité osseuse. Dans l'ostéoporose, la densité osseuse est inférieure de plus de 2,5 écarts-types à la moyenne normale jeune (20).

Examens et tests
• Le médecin commencera généralement par une anamnèse minutieuse pour déterminer si vous souffrez d'ostéoporose ou si vous pourriez être à risque de contracter la maladie. On vous posera une variété de questions concernant le mode de vie et d'autres conditions que vous pourriez avoir. Le médecin vous demandera également si vous avez des antécédents familiaux d'ostéoporose ou des antécédents de fractures osseuses. Souvent, des tests sanguins sont utilisés pour mesurer le calcium, le phosphore, la vitamine D, la testostérone et la fonction thyroïdienne et rénale.
• Sur la base d'un examen médical, le médecin peut recommander un test spécialisé appelé test de densité minérale osseuse qui peut mesurer la densité osseuse dans divers sites du corps. Un test de densité minérale osseuse peut détecter l'ostéoporose avant qu'une fracture ne se produise et peut prédire de futures fractures. Un test de densité minérale osseuse peut également surveiller les effets du traitement si les tests sont effectués à un an ou plus d'intervalle et peut aider à déterminer le taux de perte osseuse (21).
• Plusieurs machines différentes mesurent la densité osseuse. Tous sont indolores, non invasifs et sûrs. Ils sont de plus en plus disponibles. Dans de nombreux centres de test, vous n'avez même pas besoin de vous changer en robe d'examen. Les machines centrales peuvent mesurer la densité de la hanche, de la colonne vertébrale et du corps entier. Les machines périphériques peuvent mesurer la densité au niveau du doigt, du poignet, de la rotule, du tibia et du talon.
• Le DXA (absorptiométrie à rayons X à double énergie) mesure la densité osseuse de la colonne vertébrale, de la hanche ou du corps entier. Avec vos vêtements, vous vous allongez simplement sur le dos avec vos jambes sur un grand bloc. L'appareil à rayons X se déplace rapidement sur le bas de votre colonne vertébrale et vos hanches.
• SXA (absorptiométrie à rayons X à énergie unique) est réalisée avec un appareil à rayons X plus petit qui mesure la densité osseuse au niveau du talon, du tibia et de la rotule. Certaines machines utilisent des ondes ultrasonores pulsant dans l'eau pour mesurer la densité osseuse de votre talon. Vous placez votre pied nu dans un bain d'eau et votre talon s'insère dans un repose-pied lorsque les ondes sonores traversent votre cheville. Il s'agit d'un moyen simple de filtrer rapidement un grand nombre de personnes. Vous pourriez trouver ce type d'appareil de dépistage lors d'un salon de la santé. La perte osseuse au talon peut signifier une perte osseuse dans la colonne vertébrale, la hanche ou ailleurs dans le corps. Si une perte osseuse est détectée dans ce test, il se peut que l'on vous demande de passer le DXA pour confirmer les résultats et obtenir une meilleure mesure de votre densité osseuse (22).

Le résultat de la densité minérale osseuse est comparé à deux standards, ou normes, appelés « appariement selon l'âge » et « jeune normal ». La lecture adaptée à l'âge compare votre densité minérale osseuse à ce que l'on attend d'une personne de votre âge, de votre sexe et de votre taille. La lecture normale jeune compare votre densité à la densité osseuse maximale optimale d'un jeune adulte en bonne santé du même sexe. Les informations d'un test de densité minérale osseuse permettent au médecin d'identifier votre position par rapport aux autres de votre âge et aux jeunes adultes (ce qui est présumé être votre densité osseuse maximale). Des scores significativement inférieurs à « jeune normal » indiquent que vous souffrez d'ostéoporose et que vous êtes à risque de fractures osseuses. Les résultats aideront également le médecin à décider de la meilleure façon de gérer la santé de vos os. Pour les patients qui ont des résultats limites, une nouvelle méthode particulièrement utile pour déterminer la probabilité de fracture osseuse sur 10 ans peut être déterminée à l'aide d'un programme appelé FRAX. Cette méthode de calcul est disponible en ligne et prend en compte tous les facteurs de risque pour un individu donné afin de déterminer son risque personnel de fracture et, par conséquent, la nécessité d'un traitement (23).

Dépistage de l'ostéoporose
L'absorptiométrie à rayons X à double énergie (DEXA) scanne l'ensemble du corps et mesure la DMO.À partir des résultats, les médecins évaluent le risque de fracture de la hanche, de la colonne vertébrale et du poignet. DEXA produit une image haute résolution, résultant en une mesure BMD précise. Le niveau de rayonnement est faible et le test dure moins de 5 minutes. DEXA surveille efficacement les changements de densité osseuse pendant le traitement.

La tomodensitométrie quantitative (QCT) mesure la densité osseuse dans la hanche et la colonne vertébrale et produit une image tridimensionnelle qui montre la véritable densité de volume. QCT a la capacité d'isoler une zone à tester. Le niveau de rayonnement dans QCT est 10 fois plus élevé que dans DEXA (24).

Le test de densité osseuse périphérique utilise des ultrasons pour identifier la perte osseuse dans une zone localisée telle que le talon ou la main.
La mesure de la DMO est donnée sous la forme d'un T-score et d'un Z-score :
• T-score : l'écart par rapport à la densité osseuse moyenne des jeunes adultes en bonne santé du même sexe et de la même ethnie
• Z-score : l'écart par rapport à la densité osseuse moyenne des adultes du même âge et du même sexe

L'Organisation mondiale de la santé utilise un score T de 2,5 pour définir l'ostéoporose. Un T-score compris entre -1 et -2,5 indique une certaine perte osseuse (ostéopénie) et un risque d'ostéoporose. Chaque écart type inférieur à la normale double le risque de fracture :
• -1 écart type équivaut à 2 fois le risque de fracture
• -2 écart type équivaut à 4 fois le risque de fracture
• -3 écart type équivaut à 8 fois le risque de fracture

Le Z-score est utilisé pour classer le type d'ostéoporose. Un score inférieur à 1,5 indique une ostéoporose primaire, qui est liée à l'âge. Un score de 1,5 et plus indique une ostéoporose secondaire, qui est associée à un déséquilibre de la calcitonine, des conditions de malabsorption (par exemple, la maladie cœliaque, la mucoviscidose, l'intolérance au lactose), l'abus d'alcool, le tabagisme et l'utilisation de certains médicaments (25).

Les radiographies ne peuvent vérifier qu'une perte osseuse avancée, un collapsus vertébral et des fractures osseuses.

REVUE DE LITTÉRATURE
L'ostéoporose est une maladie des os qui entraîne un risque accru de fracture. Dans l'ostéoporose, la densité minérale osseuse (DMO) est réduite, la microarchitecture osseuse se détériore et la quantité et la variété des protéines dans l'os sont altérées. L'ostéoporose est définie par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) comme une densité minérale osseuse qui est de 2,5 écarts-types ou plus en dessous du pic moyen de la masse osseuse (moyenne des jeunes adultes en bonne santé) telle que mesurée par la DXA le terme « ostéoporose établie » comprend la présence d'une fracture de fragilité. La maladie peut être classée comme primaire de type 1, primaire de type 2 ou secondaire. La forme d'ostéoporose la plus courante chez les femmes après la ménopause est appelée ostéoporose primaire de type 1 ou ostéoporose postménopausique. L'ostéoporose primaire de type 2 ou ostéoporose sénile survient après l'âge de 75 ans et est observée chez les femmes et les hommes dans un rapport de 2:1. Enfin, l'ostéoporose secondaire peut survenir à tout âge et touche autant les hommes que les femmes. Cette forme d'ostéoporose résulte de problèmes médicaux ou d'une maladie chronique prédisposante, ou d'une utilisation prolongée de médicaments tels que les glucocorticoïdes, lorsque la maladie est appelée ostéoporose induite par les stéroïdes ou les glucocorticoïdes (SIOP ou GIOP) (26).

Les risques d'ostéoporose peuvent être réduits avec des changements de mode de vie et parfois des médicaments chez les personnes atteintes d'ostéoporose, le traitement peut impliquer les deux. Le changement de mode de vie comprend l'alimentation et l'exercice, et la prévention des chutes. Les médicaments comprennent le calcium, la vitamine D, les bisphosphonates et plusieurs autres. Les conseils de prévention des chutes comprennent des exercices pour tonifier les muscles déambulatoires, des exercices d'amélioration de la proprioception et des thérapies d'équilibre peuvent être inclus. L'exercice avec son effet anabolisant, peut en même temps arrêter ou inverser l'ostéoporose. L'ostéoporose est une composante du syndrome de fragilité (27).

Signes et symptômes
L'ostéoporose elle-même n'a pas de symptômes spécifiques, sa principale conséquence est le risque accru de fractures osseuses. Les fractures ostéoporotiques sont celles qui surviennent dans des situations où des personnes en bonne santé ne se casseraient normalement pas un os, elles sont donc considérées comme des fractures de fragilité. Les fractures de fragilité typiques se produisent dans la colonne vertébrale, les côtes, la hanche et le poignet (28).

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Fracture
Les symptômes d'un collapsus vertébral ("fracture par compression") sont des douleurs dorsales soudaines, souvent accompagnées de douleurs radiculopathiques (douleurs lancinantes dues à la compression des racines nerveuses) et rarement d'une compression de la moelle épinière ou d'un syndrome de la queue de cheval. Les fractures vertébrales multiples entraînent une posture voûtée, une perte de taille et des douleurs chroniques entraînant une réduction de la mobilité (29).

Les fractures des os longs altèrent gravement la mobilité et peuvent nécessiter une intervention chirurgicale. Une fracture de la hanche, en particulier, nécessite généralement une intervention chirurgicale rapide, car il existe des risques graves associés à une fracture de la hanche, tels qu'une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire, et une mortalité accrue (30). Les calculateurs de risque de fracture évaluent le risque de fracture en fonction de plusieurs critères, notamment la DMO, l'âge, le tabagisme, la consommation d'alcool, le poids et le sexe. Les calculatrices reconnues incluent FRAX et Dubbo.

Risque de chutes
Le risque accru de chute associé au vieillissement entraîne des fractures du poignet, de la colonne vertébrale et de la hanche. Le risque de chute, à son tour, est accru par une altération de la vue quelle qu'en soit la cause (par exemple, glaucome, dégénérescence maculaire), des troubles de l'équilibre, des troubles du mouvement (par exemple, la maladie de Parkinson), la démence et la sarcopénie (perte des muscles squelettiques liée à l'âge). Le collapsus (perte transitoire du tonus postural avec ou sans perte de conscience) entraîne un risque important de chutes les causes de syncope sont multiples mais peuvent inclure des arythmies cardiaques (rythme cardiaque irrégulier), une syncope vasovagale, une hypotension orthostatique (chute anormale de la tension artérielle en position debout vers le haut) et des convulsions. L'élimination des obstacles et des tapis lâches dans le milieu de vie peut réduire considérablement les chutes. Ceux qui ont déjà fait des chutes, ainsi que ceux qui ont un trouble de la marche ou de l'équilibre, sont les plus à risque (31).

Facteurs de risque
Les facteurs de risque de fracture ostéoporotique peuvent être répartis entre non modifiables et (potentiellement) modifiables. En outre, il existe des maladies et des troubles spécifiques dans lesquels l'ostéoporose est une complication reconnue. L'utilisation de médicaments est théoriquement modifiable, bien que dans de nombreux cas, l'utilisation de médicaments qui augmentent le risque d'ostéoporose soit inévitable. La caféine n'est pas un facteur de risque d'ostéoporose (32).

Non modifiable
Les facteurs de risque les plus importants d'ostéoporose sont l'âge avancé (chez les hommes comme chez les femmes) et le déficit en œstrogènes du sexe féminin après la ménopause ou l'ovariectomie est corrélé à une réduction rapide de la densité minérale osseuse, tandis que chez les hommes, une diminution des taux de testostérone a un effet comparable (mais moins effet prononcé). Alors que l'ostéoporose survient chez des personnes de tous les groupes ethniques, l'ascendance européenne ou asiatique prédispose à l'ostéoporose. Les personnes ayant des antécédents familiaux de fracture ou d'ostéoporose courent un risque accru, l'héritabilité de la fracture ainsi qu'une faible densité minérale osseuse sont relativement élevées, allant de 25 à 80 pour cent. Il existe au moins 30 gènes associés au développement de l'ostéoporose. Ceux qui ont déjà eu une fracture sont au moins deux fois plus susceptibles d'avoir une autre fracture par rapport à une personne du même âge et du même sexe. Une petite taille est également un facteur de risque non modifiable associé au développement de l'ostéoporose (33).

Potentiellement modifiable
• L'excès d'alcool : de petites quantités d'alcool n'augmentent pas le risque d'ostéoporose et peuvent même être bénéfiques, mais une consommation excessive d'alcool chronique (consommation d'alcool supérieure à 3 unités/jour), surtout à un plus jeune âge, augmente considérablement le risque.
• Carence en vitamine D : la vitamine D à faible circulation est courante chez les personnes âgées dans le monde entier. Une insuffisance légère en vitamine D est associée à une augmentation de la production d'hormone parathyroïdienne (PTH). La PTH augmente la résorption osseuse, entraînant une perte osseuse. Une association positive existe entre les taux sériques de 1,25-dihydroxycholécalciférol et la densité minérale osseuse, tandis que la PTH est négativement associée à la densité minérale osseuse (34). Tabagisme : le tabagisme inhibe l'activité des ostéoblastes et constitue un facteur de risque indépendant d'ostéoporose. Le tabagisme entraîne également une dégradation accrue des œstrogènes exogènes, une diminution du poids corporel et une ménopause plus précoce, qui contribuent tous à une diminution de la densité minérale osseuse.
• Malnutrition—la nutrition joue un rôle important et complexe dans le maintien d'une bonne ossature. Les facteurs de risque identifiés comprennent une faible teneur en calcium et/ou phosphore alimentaire, magnésium, zinc, bore, fer, fluorure, cuivre, vitamines A, K, E et C (et D lorsque l'exposition de la peau au soleil fournit un apport insuffisant). L'excès de sodium est un facteur de risque. Une acidité sanguine élevée peut être liée au régime alimentaire et est un antagoniste connu des os. Certains ont identifié un faible apport en protéines comme étant associé à une masse osseuse maximale plus faible pendant l'adolescence et à une densité minérale osseuse plus faible chez les populations âgées. A l'inverse, certains ont identifié un faible apport protéique comme un facteur positif, les protéines étant parmi les causes de l'acidité alimentaire. Le déséquilibre des acides gras polyinsaturés oméga 6 en oméga 3 est un autre facteur de risque identifié.
• Régime riche en protéines—La recherche a trouvé une association entre les régimes riches en protéines animales et l'augmentation de la perte urinaire de calcium des os (35).
• Insuffisance pondérale/inactivité—le remodelage osseux se produit en réponse à un stress physique, et l'exercice avec mise en charge peut augmenter la masse osseuse maximale atteinte à l'adolescence. Chez l'adulte, l'activité physique contribue au maintien de la masse osseuse et peut l'augmenter de 1 ou 2 %. À l'inverse, l'inactivité physique peut entraîner une perte osseuse importante. (L'incidence de l'ostéoporose est plus faible chez les personnes en surpoids.)
• Activité physique excessive : l'exercice excessif peut entraîner des dommages constants aux os, ce qui peut entraîner l'épuisement des structures décrites ci-dessus. Il existe de nombreux exemples de coureurs de marathon qui ont développé une ostéoporose sévère plus tard dans la vie. Chez les femmes, un exercice intense peut entraîner une diminution des niveaux d'œstrogènes, ce qui prédispose à l'ostéoporose. De plus, un entraînement intensif sans une nutrition accrue compensatoire appropriée augmente le risque (36).
• Métaux lourds—une forte association entre le cadmium, le plomb et les maladies osseuses a été établie. Une faible exposition au cadmium est associée à une perte accrue de densité minérale osseuse facilement chez les deux sexes, entraînant des douleurs et un risque accru de fractures, en particulier chez les personnes âgées et chez les femmes. Une exposition plus élevée au cadmium entraîne une ostéomalacie (ramollissement de l'os).
• Boissons gazeuses—certaines études indiquent que les boissons gazeuses (dont beaucoup contiennent de l'acide phosphorique) peuvent augmenter le risque d'ostéoporose D'autres suggèrent que les boissons gazeuses peuvent remplacer les boissons contenant du calcium de l'alimentation plutôt que de provoquer directement l'ostéoporose.

Maladies et troubles
De nombreuses maladies et troubles ont été associés à l'ostéoporose. Pour certains, le mécanisme sous-jacent influençant le métabolisme osseux est simple, alors que pour d'autres, les causes sont multiples ou inconnues (37).

• En général, l'immobilisation provoque une perte osseuse (suivant la règle « use it or lose it »). Par exemple, l'ostéoporose localisée peut survenir après l'immobilisation prolongée d'un membre fracturé dans un plâtre. Ceci est également plus fréquent chez les patients actifs avec un renouvellement osseux élevé (par exemple, les athlètes). D'autres exemples incluent la perte osseuse pendant le vol spatial ou chez les personnes alitées ou qui utilisent des fauteuils roulants pour diverses raisons (38).
• Les états hypogonadiques peuvent provoquer une ostéoporose secondaire. Ceux-ci incluent le syndrome de Turner, le syndrome de Klinefelter, le syndrome de Kallmann, l'anorexie mentale, l'andropause, l'aménorrhée hypothalamique ou l'hyperprolactinémie. Chez les femmes, l'effet de l'hypogonadisme est médié par une carence en œstrogènes. Elle peut se manifester par une ménopause précoce (<45 ans) ou par une aménorrhée préménopausique prolongée (>1 an). Une ovariectomie bilatérale (ablation chirurgicale des ovaires) ou une insuffisance ovarienne prématurée entraînent une production déficiente d'œstrogènes. Chez l'homme, un déficit en testostérone en est la cause (par exemple, l'andropause ou après ablation chirurgicale des testicules) (39).
• Les troubles endocriniens pouvant induire une perte osseuse comprennent le syndrome de Cushing, l'hyperparathyroïdie, la thyrotoxicose, l'hypothyroïdie, le diabète sucré de type 1 et 2, l'acromégalie et l'insuffisance surrénale. Pendant la grossesse et l'allaitement, il peut y avoir une perte osseuse réversible.
• La malnutrition, la nutrition parentérale et la malabsorption peuvent conduire à l'ostéoporose. Les troubles nutritionnels et gastro-intestinaux qui peuvent prédisposer à l'ostéoporose comprennent la maladie cœliaque, la maladie de Crohn, l'intolérance au lactose, la chirurgie (après gastrectomie, pontage intestinal ou résection intestinale) et les maladies hépatiques sévères (en particulier la cirrhose biliaire primitive). Les patients boulimiques peuvent également développer une ostéoporose. Ceux qui ont un apport en calcium par ailleurs suffisant peuvent développer une ostéoporose en raison de l'incapacité d'absorber le calcium et/ou la vitamine D. D'autres micronutriments tels que la vitamine K ou la carence en vitamine B12 peuvent également y contribuer.
• Les patients atteints de troubles rhumatologiques comme la polyarthrite rhumatoïde, la spondylarthrite ankylosante, le lupus érythémateux disséminé et l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire présentent un risque accru d'ostéoporose, soit dans le cadre de leur maladie, soit en raison d'autres facteurs de risque (notamment la corticothérapie). Les maladies systémiques telles que l'amylose et la sarcoïdose peuvent également conduire à l'ostéoporose.
• L'insuffisance rénale peut entraîner une ostéodystrophie (40). Les troubles hématologiques liés à l'ostéoporose sont le myélome multiple et d'autres gammapathies monoclonales, le lymphome et la leucémie, la mastocytose, l'hémophilie, la drépanocytose et la thalassémie.
• Plusieurs troubles héréditaires ont été liés à l'ostéoporose. Ceux-ci comprennent l'ostéogenèse imparfaite, le syndrome de Marfan, l'hémochromatose, l'hypophosphatasie, les maladies du stockage du glycogène, l'homocystinurie, le syndrome d'Ehlers-Danlos, la porphyrie, le syndrome de Menkes, l'épidermolyse bulleuse et la maladie de Gaucher.
• Les personnes atteintes de scoliose de cause inconnue ont également un risque plus élevé d'ostéoporose. La perte osseuse peut être une caractéristique du syndrome douloureux régional complexe. Elle est également plus fréquente chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson et de la maladie pulmonaire obstructive chronique (41).

Des médicaments
• Certains médicaments ont été associés à une augmentation du risque d'ostéoporose, seuls les stéroïdes et les anticonvulsivants sont classiquement associés, mais des preuves émergent concernant d'autres médicaments.
• L'ostéoporose induite par les stéroïdes (SIOP) est due à l'utilisation de glucocorticoïdes - analogue au syndrome de Cushing et impliquant principalement le squelette axial. Le médicament de prescription glucocorticoïde synthétique prednisone est un candidat principal après une prise prolongée. Certaines directives professionnelles recommandent une prophylaxie chez les patients qui prennent l'équivalent de plus de 30 mg d'hydrocortisone (7,5 mg de prednisolone), en particulier lorsque cela dépasse trois mois. L'utilisation d'un jour sur deux peut ne pas empêcher cette complication.
• Les barbituriques, la phénytoïne et certains autres antiépileptiques inducteurs enzymatiques - ils accélèrent probablement le métabolisme de la vitamine D (42). Le remplacement excessif de la L-thyroxine peut contribuer à l'ostéoporose, de la même manière que la thyrotoxicose. Cela peut être pertinent dans l'hypothyroïdie infraclinique.
• Plusieurs médicaments induisent un hypogonadisme, par exemple les inhibiteurs de l'aromatase utilisés dans le cancer du sein, le méthotrexate et d'autres médicaments antimétabolites, la progestérone-dépôt et les agonistes de la gonadolibérine.
• Anticoagulants - l'utilisation à long terme de l'héparine est associée à une diminution de la densité osseuse, et la warfarine (et les coumarines apparentées) ont été associées à un risque accru de fracture ostéoporotique lors d'une utilisation à long terme.
• Inhibiteurs de la pompe à protons - ces médicaments inhibent la production d'acide gastrique, on pense que cela interfère avec l'absorption du calcium. Une liaison chronique au phosphate peut également se produire avec les antiacides contenant de l'aluminium.
• Les thiazolidinediones (utilisées pour le diabète) - la rosiglitazone et peut-être la pioglitazone, des inhibiteurs de PPARγ, ont été associées à un risque accru d'ostéoporose et de fracture.
• La thérapie chronique au lithium a été associée à l'ostéoporose (43).

Ostéoclaste, avec os en dessous, présentant des caractéristiques distinctives typiques : une grande cellule à noyaux multiples et un cytosol « mousseux ».

Le mécanisme sous-jacent dans tous les cas d'ostéoporose est un déséquilibre entre la résorption osseuse et la formation osseuse. Dans l'os normal, il y a un remodelage constant de la matrice osseuse jusqu'à 10 % de toute la masse osseuse peut subir un remodelage à tout moment. Le processus se déroule dans les unités multicellulaires osseuses (BMU) comme décrit pour la première fois par Frost en 1963. L'os est résorbé par les ostéoclastes (qui dérivent de la moelle osseuse), après quoi un nouvel os est déposé par les ostéoblastes (44).

Les trois principaux mécanismes par lesquels l'ostéoporose se développe sont une masse osseuse maximale insuffisante (le squelette développe une masse et une force insuffisantes pendant la croissance), une résorption osseuse excessive et une formation inadéquate de nouvel os pendant le remodelage. Une interaction de ces trois mécanismes sous-tend le développement d'un tissu osseux fragile. Les facteurs hormonaux déterminent fortement le taux de résorption osseuse. Le manque d'œstrogènes (par exemple à la suite de la ménopause) augmente la résorption osseuse et diminue le dépôt d'os nouveau qui se produit normalement dans les os porteurs. La quantité d'œstrogène nécessaire pour supprimer ce processus est inférieure à celle normalement nécessaire pour stimuler l'utérus et la glande mammaire. La forme du récepteur des œstrogènes semble être la plus importante dans la régulation du remodelage osseux.[8] En plus des œstrogènes, le métabolisme du calcium joue un rôle important dans le remodelage osseux, et une carence en calcium et en vitamine D entraîne une altération du dépôt osseux. pour assurer une quantité suffisante de calcium dans le sang. Le rôle de la calcitonine, une hormone générée par la thyroïde qui augmente le dépôt osseux, est moins clair et probablement pas aussi important que celui de la PTH (45).

Ostéoblastes, plusieurs présentant un appareil de Golgi proéminent, synthétisant activement des ostéoïdes contenant deux ostéocytes.

L'activation des ostéoclastes est régulée par divers signaux moléculaires, dont le RANKL (activateur de récepteur pour le facteur nucléaire κB ligand) est l'un des mieux étudiés. Cette molécule est produite par les ostéoblastes et d'autres cellules (par exemple les lymphocytes), et stimule le RANK (activateur du récepteur du facteur nucléaire κB). L'ostéoprotégérine (OPG) se lie au RANKL avant qu'il n'ait la possibilité de se lier au RANK, et supprime donc sa capacité à augmenter la résorption osseuse. RANKL, RANK et OPG sont étroitement liés au facteur de nécrose tumorale et à ses récepteurs. Le rôle de la voie de signalisation wnt est reconnu mais moins bien compris. On pense que la production locale d'eicosanoïdes et d'interleukines participe à la régulation du remodelage osseux, et une production excessive ou réduite de ces médiateurs peut être à l'origine du développement de l'ostéoporose (46).

L'os trabéculaire (ou os spongieux) est l'os spongieux aux extrémités des os longs et des vertèbres. L'os cortical est la coquille externe dure des os et le milieu des os longs. Parce que les ostéoblastes et les ostéoclastes habitent la surface des os, l'os trabéculaire est plus actif, plus sujet au remodelage osseux, au remodelage. Non seulement la densité osseuse diminue, mais la microarchitecture osseuse est perturbée. Les spicules les plus faibles de l'os trabéculaire se brisent ("microfissures") et sont remplacés par de l'os plus faible. Les sites de fracture ostéoporotiques courants, le poignet, la hanche et la colonne vertébrale, ont un rapport os trabéculaire/os cortical relativement élevé. Ces zones reposent sur l'os trabéculaire pour la force, et donc le remodelage intense provoque la dégénérescence de ces zones lorsque le remodelage est déséquilibré. Vers l'âge de 30-35 ans, la perte osseuse spongieuse ou trabéculaire commence. Les femmes peuvent perdre jusqu'à 50 %, tandis que les hommes en perdent environ 30 %.

Multiples fractures ostéoporotiques en coin démontrées sur une radiographie latérale du rachis thoraco-lombaire

Le diagnostic d'ostéoporose peut être posé à l'aide de la radiographie conventionnelle et en mesurant la densité minérale osseuse (DMO). La méthode la plus populaire de mesure de la DMO est l'absorptiométrie à rayons X à double énergie (DXA ou DEXA). En plus de la détection d'une DMO anormale, le diagnostic de l'ostéoporose nécessite des investigations sur les causes sous-jacentes potentiellement modifiables, ce qui peut être fait avec des analyses de sang. Selon la probabilité d'un problème sous-jacent, des investigations pour le cancer avec métastases osseuses, le myélome multiple, la maladie de Cushing et d'autres causes susmentionnées peuvent être effectuées (47).

Radiographie conventionnelle
La radiographie conventionnelle est utile, à la fois seule et en association avec la TDM ou l'IRM, pour détecter les complications de l'ostéopénie (réduction de la masse osseuse avant l'ostéoporose), telles que les fractures pour le diagnostic différentiel de l'ostéopénie ou pour les examens de suivi dans des contextes cliniques spécifiques, tels que comme les calcifications des tissus mous, l'hyperparathyroïdie secondaire ou l'ostéomalacie dans l'ostéodystrophie rénale. Cependant, la radiographie est relativement insensible à la détection précoce de la maladie et nécessite une quantité substantielle de perte osseuse (environ 30 %) pour être apparente sur les images radiographiques (48).

Les principales caractéristiques radiographiques de l'ostéoporose généralisée sont un amincissement cortical et une radiotransparence accrue. Les complications fréquentes de l'ostéoporose sont les fractures vertébrales pour lesquelles la radiographie du rachis peut aider considérablement au diagnostic et au suivi. Les mesures de la hauteur vertébrale peuvent objectivement être effectuées à l'aide de radiographies sur film simple en utilisant plusieurs méthodes telles que la perte de hauteur ainsi que la réduction de la surface, en particulier lors de l'examen de la déformation verticale en T4-L4, ou en déterminant un indice de fracture vertébrale qui prend en compte la nombre de vertèbres concernées. L'implication de plusieurs corps vertébraux entraîne une cyphose de la colonne thoracique, évidente pour le clinicien sous le nom de "bosse de douairière".

Règle de décision clinique
Un certain nombre de règles de décision clinique ont été créées pour prédire le risque de fractures ostéoporotiques. Le score QFracture a été développé en 2009 et est basé sur l'âge, l'IMC, le statut tabagique, la consommation d'alcool, la polyarthrite rhumatoïde, les maladies cardiovasculaires, le diabète de type 2, l'asthme, l'utilisation d'antidépresseurs tricycliques ou de corticostéroïdes, une maladie du foie et des antécédents de chutes chez les hommes . Chez les femmes, l'hormonothérapie substitutive, les antécédents parentaux d'ostéoporose, de malabsorption gastro-intestinale et de symptômes de la ménopause sont également pris en compte. Un site Web est disponible pour aider à appliquer ce score (49).

Absorptiométrie à rayons X à double énergie
L'absorptiométrie à rayons X à double énergie (DXA, anciennement DEXA) est considérée comme l'étalon-or pour le diagnostic de l'ostéoporose. L'ostéoporose est diagnostiquée lorsque la densité minérale osseuse est inférieure ou égale à 2,5 écarts-types en dessous de celle d'une population de référence de jeunes adultes. Cela se traduit par un T-score. L'Organisation mondiale de la santé a établi les directives de diagnostic suivantes :
• T-score de -1,0 ou supérieur est « normal »
• Un score T compris entre -1,0 et -2,5 correspond à une "faible masse osseuse" (ou "ostéopénie")
• Un score T de -2,5 ou moins correspond à l'ostéoporose
Lorsqu'il y a également eu une fracture ostéoporotique (également appelée "fracture traumatique faible" ou "fracture de fragilité"), définie comme une fracture résultant d'une chute d'une hauteur debout, le terme ostéoporose "sévère ou établie" est utilisé (50).

La Société internationale de densitométrie clinique considère qu'un diagnostic d'ostéoporose chez l'homme de moins de 50 ans ne doit pas être posé sur la base de seuls critères densitométriques. Il indique également que pour les femmes préménopausées, les scores Z (comparaison avec le groupe d'âge plutôt que la masse osseuse maximale) plutôt que les scores T doivent être utilisés, et que le diagnostic d'ostéoporose chez ces femmes ne doit pas non plus être posé sur la base des seuls critères densitométriques.

Autres outils de mesure
La tomodensitométrie quantitative diffère de la DXA en ce qu'elle donne des estimations séparées de la DMO pour l'os trabéculaire et cortical et rapporte une densité minérale volumétrique précise en mg/cm3 plutôt que le score Z relatif de la DMO. Parmi les avantages du QCT : il peut être effectué sur des sites axiaux et périphériques, est sensible au changement dans le temps, peut analyser une région de n'importe quelle taille ou forme, exclut les tissus non pertinents tels que la graisse, les muscles et l'air, et ne nécessite pas de connaissance de la sous-population de patients afin de créer un score clinique (par exemple le Z-score de toutes les femmes d'un certain âge). Parmi les inconvénients du QCT : il nécessite une dose de rayonnement élevée, les tomodensitomètres sont volumineux et coûteux, et parce que sa pratique est moins standardisée que le BMD, ses résultats sont plus opérateur-dépendants. Le QCT périphérique a été introduit pour améliorer les limites de la DXA et du QCT (51).

L'échographie quantitative présente de nombreux avantages dans l'évaluation de l'ostéoporose. La modalité est petite, aucun rayonnement ionisant n'est impliqué, les mesures peuvent être effectuées rapidement et facilement et le coût de l'appareil est faible par rapport aux appareils DXA et QCT. Le calcanéum est le site squelettique le plus courant pour l'évaluation échographique quantitative car il a un pourcentage élevé d'os trabéculaire qui est remplacé plus souvent que l'os cortical, fournissant une preuve précoce de changement métabolique. De plus, le calcanéum est assez plat et parallèle, ce qui réduit les erreurs de repositionnement. La méthode peut être appliquée aux enfants, aux nouveau-nés et aux prématurés, ainsi qu'aux adultes. Une fois les outils de micro-imagerie développés pour examiner des aspects spécifiques de la qualité osseuse, on s'attend à ce que l'échographie quantitative soit de plus en plus utilisée dans la pratique clinique (52).

Dépistage
Le groupe de travail américain sur les services de prévention (USPSTF) a recommandé en 2002 que toutes les femmes de 65 ans ou plus soient dépistées par densitométrie osseuse. Le groupe de travail recommande de dépister les femmes de tout âge présentant des facteurs de risque accrus qui les exposent à un risque équivalent à celui d'une personne de 65 ans sans facteurs de risque supplémentaires. Le meilleur facteur de risque pour indiquer un risque accru est un poids corporel inférieur (poids < 70 kg), avec moins de preuves de tabagisme ou d'antécédents familiaux. Il n'y avait pas suffisamment de preuves pour faire des recommandations sur les intervalles optimaux pour le dépistage répété et l'âge approprié pour arrêter le dépistage. Des règles de prédiction clinique sont disponibles pour guider la sélection des femmes âgées de 60 à 64 ans pour le dépistage. L'instrument d'évaluation du risque d'ostéoporose (ORAI) peut être la stratégie la plus sensible (53).

En ce qui concerne le dépistage des hommes, une étude d'analyse des coûts suggère que le dépistage peut être « rentable pour les hommes ayant un antécédent de fracture autodéclaré commençant à l'âge de 65 ans et pour les hommes de 80 ans et plus sans antécédent de fracture ». Le dépistage des hommes adultes à partir de l'âge moyen est également rentable pour détecter toute diminution significative des niveaux de testostérone, par exemple, en dessous de 300 (54).

La prévention
Les méthodes de prévention de l'ostéoporose comprennent des changements de mode de vie. Cependant, il existe également des médicaments qui peuvent être utilisés pour la prévention. En tant que concept différent, il existe des orthèses pour l'ostéoporose qui aident à prévenir les fractures de la colonne vertébrale et à soutenir la construction musculaire. La prévention des chutes peut aider à prévenir les complications de l'ostéoporose (55).

Mode de vie
La prévention de l'ostéoporose par le mode de vie est à bien des égards des inversions de facteurs de risque potentiellement modifiables. Étant donné que le tabagisme et la consommation d'alcool non sécuritaire ont été liés à l'ostéoporose, l'arrêt du tabac et la modération de la consommation d'alcool sont couramment recommandés dans la prévention de l'ostéoporose. De nombreux autres facteurs de risque, certains modifiables et d'autres non modifiables tels que la génétique, peuvent être impliqués dans l'ostéoporose.

Exercer
Atteindre un pic de masse osseuse plus élevé grâce à l'exercice et à une bonne nutrition pendant l'adolescence est important pour la prévention de l'ostéoporose. L'exercice et la nutrition tout au long de la vie retardent la dégénérescence osseuse. Le jogging, la marche ou la montée d'escaliers à 70-90% de l'effort maximum trois fois par semaine, ainsi que 1 500 mg de calcium par jour, ont augmenté la densité osseuse de la colonne lombaire (inférieure) de 5% sur neuf mois. Les personnes ayant déjà reçu un diagnostic d'ostéopénie ou d'ostéoporose devraient discuter de leur programme d'exercices avec leur médecin pour éviter les fractures (56).

Nutrition
Une bonne nutrition comprend une alimentation suffisante en calcium et en vitamine D. Les patients à risque d'ostéoporose (par exemple, l'utilisation de stéroïdes) sont généralement traités avec des suppléments de vitamine D et de calcium et souvent avec des bisphosphonates. La supplémentation en vitamine D seule ne prévient pas les fractures et doit toujours être associée au calcium. Les suppléments de calcium se présentent sous deux formes : le carbonate de calcium et le citrate de calcium. En raison de son coût inférieur, le carbonate de calcium est souvent le premier choix, mais il doit être pris avec de la nourriture pour maximiser l'absorption. Le citrate de calcium est plus cher, mais il est mieux absorbé que le carbonate de calcium et peut être pris sans nourriture. De plus, les patients qui prennent des inhibiteurs de la pompe à protons ou des anti-H2 n'absorbent pas bien le carbonate de calcium. Le citrate de calcium est le complément de choix dans cette population. En cas d'insuffisance rénale, des formes plus actives de vitamine D telles que le cholécalciférol ou le (1,25-dihydroxycholécalciférol ou le calcitriol qui est la principale forme biologiquement active de la vitamine D) sont utilisées, car le rein ne peut pas produire de manière adéquate le calcitriol à partir du calcidiol (25-hydroxycholécalciférol) qui est la forme de stockage de la vitamine D. Dans les dosages de vitamine D, la vitamine D2 (ergocalitrol) n'est pas mesurée avec précision, c'est pourquoi la vitamine D3 (cholécalciférol) est recommandée pour la supplémentation (57).

Un apport élevé en protéines alimentaires augmente l'excrétion de calcium dans l'urine et a été associé à un risque accru de fractures dans des études de recherche. D'autres recherches ont montré que les protéines sont nécessaires à l'absorption du calcium, mais qu'une consommation excessive de protéines inhibe ce processus. Aucun essai interventionnel n'a été réalisé sur les protéines alimentaires dans la prévention et le traitement de l'ostéoporose.

Des médicaments
Tout comme pour le traitement, les bisphosphonates peuvent être utilisés en cas de risque très élevé. D'autres médicaments prescrits pour la prévention de l'ostéoporose comprennent le raloxifène, un modulateur sélectif des récepteurs des œstrogènes (SERM).

L'œstrogénothérapie substitutive reste un bon traitement pour la prévention de l'ostéoporose, mais, à l'heure actuelle, elle n'est pas recommandée, sauf s'il existe également d'autres indications pour son utilisation. Il existe une incertitude et une controverse quant à savoir si les œstrogènes devraient être recommandés chez les femmes au cours de la première décennie après la ménopause.

Chez les hommes hypogonadiques, il a été démontré que la testostérone améliore la quantité et la qualité des os, mais, depuis 2008, il n'y a aucune étude sur les effets sur les fractures ou chez les hommes ayant un taux de testostérone normal (58).

Traitement
Il existe plusieurs médicaments utilisés pour traiter l'ostéoporose, selon le sexe. Les médicaments eux-mêmes peuvent être classés comme agents antirésorptifs ou anabolisants osseux. Les agents antirésorptifs agissent principalement en réduisant la résorption osseuse, tandis que les agents anabolisants osseux construisent les os plutôt que d'inhiber la résorption. Les changements de mode de vie sont un aspect important du traitement. Un problème majeur est d'obtenir une adhésion à long terme au traitement des patients atteints d'ostéoporose. Cinquante pour cent des patients ne prennent pas leurs médicaments et la plupart arrêtent dans un délai d'un an.

Agents antirésorptifs
• Bisphosphonates
Les bisphosphonates sont les principales mesures pharmacologiques pour le traitement. Cependant, de nouveaux médicaments sont apparus dans les années 1990, tels que le tériparatide et le ranélate de strontium.

Dans l'ostéoporose confirmée, les bisphosphonates sont le traitement de première intention chez la femme. Les bisphosphonates les plus souvent prescrits sont actuellement l'alendronate de sodium (Fosamax) 10 mg par jour ou 70 mg une fois par semaine, le risédronate (Actonel) 5 mg par jour ou 35 mg une fois par semaine et/ou l'ibandronate (Boniva) une fois par mois (59) .

Une étude de 2007 financée par le fabricant a suggéré que chez les patients ayant subi une fracture de la hanche à faible impact, la perfusion annuelle de 5 mg d'acide zolédronique réduisait le risque de fracture de 35 % (de 13,9 à 8,6 %), le risque de fracture vertébrale de 3,8 % à 1,7 %. % et risque de fracture non vertébrale de 10,7 % à 7,6 %. Cette étude a également trouvé un bénéfice en termes de mortalité : après 1,9 ans, 9,6 % du groupe d'étude (contre 13,3 % du groupe témoin) étaient décédés de toute cause, indiquant un bénéfice en matière de mortalité de 28 %. Il n'existe actuellement aucune étude examinant l'efficacité ou les effets secondaires de l'acide zolédronique au-delà de la période de trois ans.

Les bisphosphonates oraux sont relativement mal absorbés et doivent donc être pris à jeun, sans nourriture ni boisson à suivre pendant les 30 minutes suivantes. Ils sont associés à une inflammation de l'œsophage (œsophagite) et sont donc parfois mal tolérés. L'administration hebdomadaire ou mensuelle (selon la préparation) diminue le risque d'œsophagite, et est désormais la norme. Bien que l'administration intermittente de formulations intraveineuses telles que le zolendronate (acide zolédronique) évite les problèmes de tolérance orale, ces agents sont impliqués à des taux plus élevés dans une maladie osseuse rare mais grave appelée ostéonécrose de la mâchoire. Pour cette raison, la thérapie orale aux bisphosphonates doit probablement être préférée, et les médecins recommandent maintenant que tout travail dentaire correctif nécessaire soit effectué avant le début du traitement (60).

Analogues d'œstrogènes
L'œstrogénothérapie substitutive reste un bon traitement pour la prévention de l'ostéoporose mais, à l'heure actuelle, elle n'est pas recommandée, sauf s'il existe également d'autres indications pour son utilisation. Il existe une incertitude et une controverse quant à savoir si les œstrogènes devraient être recommandés chez les femmes au cours de la première décennie après la ménopause.

Chez les hommes hypogonadiques, il a été démontré que la testostérone améliore la quantité et la qualité des os, mais, en 2008, aucune étude n'a été menée sur les effets sur les fractures ou chez les hommes ayant un taux de testostérone normal.

Raloxifène
Les modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM) sont une classe de médicaments qui agissent sur les récepteurs des œstrogènes dans tout le corps de manière sélective. Normalement, la densité minérale osseuse (DMO) est étroitement régulée par un équilibre entre l'activité des ostéoblastes et des ostéoclastes dans l'os trabéculaire. L'œstrogène joue un rôle majeur dans la régulation de l'équilibre formation-résorption osseuse, car il stimule l'activité des ostéoblastes. Certains SERM comme le raloxifène, agissent sur l'os en ralentissant la résorption osseuse par les ostéoclastes. Le raloxifène a l'avantage supplémentaire de réduire le risque de cancer du sein invasif. Les SERM se sont avérés efficaces dans les essais cliniques.

Calcitonine
La calcitonine agit en inhibant directement l'activité des ostéoclastes via le récepteur de la calcitonine. Des récepteurs de la calcitonine ont été identifiés à la surface des ostéoclastes. La calcitonine induit directement l'inhibition de la résorption osseuse ostéoclastique en affectant le cytosquelette d'actine qui est nécessaire à l'activité ostéoclastique.

Agents anabolisants osseux

Tériparatide
Récemment, le tériparatide (Forteo, résidus d'hormone parathyroïdienne recombinante 1 à 34) s'est révélé efficace dans l'ostéoporose. Elle agit comme l'hormone parathyroïdienne et stimule les ostéoblastes, augmentant ainsi leur activité. Il est principalement utilisé pour les patients atteints d'ostéoporose établie (qui ont déjà subi une fracture), ont une DMO particulièrement faible ou plusieurs facteurs de risque de fracture ou ne tolèrent pas les bisphosphonates oraux. Il est administré sous forme d'injection quotidienne à l'aide d'un dispositif d'injection de type stylo. Dans certains pays, le tériparatide est autorisé à être utilisé pour le traitement uniquement si les bisphosphonates ont échoué ou sont contre-indiqués. (Aux États-Unis, cette restriction n'a pas été imposée par la FDA.) Les patients ayant déjà subi une radiothérapie, ou la maladie de Paget, ou les jeunes patients, doivent éviter ce médicament.

Sels de calcium
Les sels de calcium se présentent sous forme de formulations insolubles et solubles dans l'eau. Le carbonate de calcium est le principal médicament insoluble dans l'eau, tandis que le citrate de calcium, le lactate et le gluconate sont solubles dans l'eau. L'absorption du carbonate de calcium est améliorée dans des conditions acides, tandis que les sels solubles dans l'eau sont relativement peu affectés par des conditions acides.

Le fluorure de sodium
Il a été démontré que le traitement au fluorure de sodium chez les patients atteints d'ostéoporose provoque des changements squelettiques tels qu'une densité osseuse prononcée avec une augmentation du nombre et de l'épaisseur des travées, un épaississement cortical et une oblitération partielle de l'espace médullaire.
Autres agents

Inhibiteurs de RANKL
Le denosumab est un anticorps monoclonal entièrement humain qui imite l'activité de l'ostéoprotégérine. Il se lie à RANKL, empêchant ainsi RANKL d'interagir avec RANK et réduisant sa résorption osseuse. Son utilisation dans le traitement de l'ostéoporose a été approuvée par la Commission européenne le 28 mai 2010 et par la Food and Drug Administration des États-Unis le 2 juin 2010.

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Ranélate de strontium
Le ranélate de strontium oral est un traitement alternatif oral, appartenant à une classe de médicaments appelés « agents osseux à double action » (DABA) par son fabricant. Son efficacité a été prouvée, notamment dans la prévention des fractures vertébrales. Dans des expériences de laboratoire, le ranélate de strontium a été noté pour stimuler la prolifération des ostéoblastes, ainsi qu'inhiber la prolifération des ostéoclastes.

Le ranélate de strontium se prend sous forme de suspension buvable de 2 g par jour et est autorisé pour le traitement de l'ostéoporose afin de prévenir les fractures vertébrales et de la hanche. Le ranélate de strontium a des effets secondaires bénéfiques par rapport aux bisphosphonates, car il ne provoque aucune forme d'effet secondaire gastro-intestinal supérieur, qui est la cause la plus fréquente de sevrage médicamenteux dans l'ostéoporose. Dans les études, une légère augmentation du risque de thromboembolie veineuse a été notée, dont la cause n'a pas été déterminée. Cela suggère qu'il peut être moins approprié chez les patients à risque de thrombose pour différentes raisons. L'absorption de strontium (plus lourd) à la place du calcium dans la matrice osseuse entraîne une augmentation substantielle et disproportionnée de la densité minérale osseuse telle que mesurée sur la numérisation DXA, ce qui rend le suivi de la densité osseuse par cette méthode plus difficile à interpréter pour les patients traités au strontium. Un algorithme de correction a été mis au point.

Bien que le ranélate de strontium soit efficace, son utilisation n'est pas encore approuvée aux États-Unis. Cependant, le citrate de strontium est disponible aux États-Unis auprès de plusieurs fabricants de vitamines bien connus. La plupart des chercheurs pensent que le strontium est sûr et efficace, quelle que soit la forme sous laquelle il est utilisé. La forme ranélate est simplement un dispositif inventé par la société française Servier afin qu'ils puissent breveter leur version du strontium.

Le strontium, quelle que soit sa forme, doit être soluble dans l'eau et ionisé dans l'acide gastrique. Le strontium est ensuite lié aux protéines pour être transporté du tractus intestinal à la circulation sanguine. Contrairement à des médicaments comme l'alendronate de sodium (Fosamax), le strontium n'inhibe pas le recyclage osseux et, en fait, peut produire des os plus solides. Des études ont montré qu'après cinq ans, l'alendronate peut même provoquer une perte osseuse, tandis que le strontium continue de construire des os au cours de son utilisation à vie.

Le strontium ne doit pas être pris avec des aliments ou des préparations contenant du calcium car le calcium entre en compétition avec le strontium lors de l'absorption. Cependant, il est essentiel que le calcium, le magnésium et la vitamine D en quantités thérapeutiques soient pris quotidiennement, mais pas en même temps que le strontium. Le strontium doit être pris à jeun la nuit.

Calcium
Le calcium est nécessaire pour soutenir la croissance osseuse, la cicatrisation osseuse et maintenir la solidité des os et est un aspect du traitement de l'ostéoporose. Les recommandations pour l'apport en calcium varient selon le pays et l'âge pour les personnes à risque plus élevé d'ostéoporose (après cinquante ans), la quantité recommandée par les agences de santé américaines est de 1 200 mg par jour. Les suppléments de calcium peuvent être utilisés pour augmenter l'apport alimentaire, et l'absorption est optimisée en prenant plusieurs petites doses (500 mg ou moins) tout au long de la journée. Le rôle du calcium dans la prévention et le traitement de l'ostéoporose n'est pas clair - certaines populations avec un apport en calcium extrêmement faible ont également des taux de fracture osseuse extrêmement faibles, et d'autres avec des taux élevés d'apport en calcium par le lait et les produits laitiers ont des taux plus élevés de fracture osseuse. D'autres facteurs, tels que l'apport en protéines, en sel et en vitamine D, l'exercice et l'exposition au soleil, peuvent tous influencer la minéralisation osseuse, faisant de l'apport en calcium un facteur parmi tant d'autres dans le développement de l'ostéoporose. Dans le rapport de l'OMS (Organisation mondiale de la santé) en 2007, parce que le calcium est consommé par une charge acide avec les aliments, il influence l'ostéoporose.

Une méta-analyse d'essais contrôlés randomisés portant sur le calcium et le calcium plus la vitamine D a soutenu l'utilisation de niveaux élevés de calcium (1 200 mg ou plus) et de vitamine D (800 UI ou plus), bien que les résultats variaient selon la mesure utilisée pour évaluer la santé des os (taux de fracture par rapport aux taux de perte osseuse). La méta-analyse, ainsi qu'une autre étude, ont également confirmé des résultats bien meilleurs pour les patients ayant une observance élevée du protocole de traitement. En revanche, malgré des rapports antérieurs sur l'amélioration des lipoprotéines de haute densité (HDL, "bon cholestérol") dans la supplémentation en calcium, une augmentation possible du taux d'infarctus du myocarde (crise cardiaque) a été trouvée dans une étude en Nouvelle-Zélande à laquelle 1471 femmes ont participé. Si cela est confirmé, cela indiquerait que la supplémentation en calcium chez les femmes par ailleurs à faible risque de fracture peut causer plus de mal que de bien.

Vitamine D
Plusieurs études ont montré qu'un apport élevé en vitamine D réduisait les fractures chez les personnes âgées, la Women's Health Initiative a constaté que, bien que le calcium et la vitamine D augmentaient la densité osseuse de 1%, cela n'affectait pas la fracture de la hanche. Il a augmenté la formation de calculs rénaux de 17%. Cette étude a été critiquée pour avoir utilisé une dose inadéquate de vitamine D (400 U) et pour avoir permis au bras témoin de prendre un supplément de vitamine D.

Exercer
De nombreuses études ont montré que l'aérobic, la mise en charge et les exercices de résistance peuvent tous maintenir ou augmenter la DMO chez les femmes ménopausées. De nombreux chercheurs ont tenté de déterminer quels types d'exercices sont les plus efficaces pour améliorer la DMO et d'autres mesures de la qualité osseuse, mais les résultats ont varié. Le projet BEST (Bone-Estrogen Strength Training) de l'Université de l'Arizona a identifié six exercices de musculation spécifiques qui ont produit les plus grandes améliorations de la DMO. trois séances de musculation par semaine de deux séries de chaque exercice, en alternance entre modérée (6-8 répétitions à 70 % de 1 répétition max) et lourde (4-6 répétitions à 80 % de 1 répétition max). Un an d'exercices de sauts réguliers semble augmenter la DMO et le moment d'inertie du tibia proximal chez les femmes ménopausées normales. La marche sur tapis roulant, la gymnastique, le step, le saut, l'endurance et les exercices de force ont tous entraîné des augmentations significatives de la DMO L2-L4 chez les femmes ménopausées ostéopéniques. L'entraînement en force a suscité des améliorations spécifiquement dans le radius distal et la DMO de la hanche. Il a été démontré que l'exercice combiné à d'autres traitements pharmacologiques tels que l'hormonothérapie substitutive (THS) augmente davantage la DMO que le THS seul.

Les avantages supplémentaires pour les patients ostéoporotiques autres que l'augmentation de la DMO comprennent des améliorations de l'équilibre, de la démarche et une réduction du risque de chute (61).

Pronostic
Bien que les patients atteints d'ostéoporose aient un taux de mortalité accru en raison des complications d'une fracture, celle-ci est rarement mortelle (62).

Les fractures de la hanche peuvent entraîner une diminution de la mobilité et un risque supplémentaire de nombreuses complications (telles que la thrombose veineuse profonde et/ou l'embolie pulmonaire, la pneumonie). Le taux de mortalité à 6 mois après une fracture de la hanche est d'environ 13,5 %, et une proportion importante (près de 13 %) des personnes ayant subi une fracture de la hanche ont besoin d'une assistance totale pour se mobiliser après une fracture de la hanche (63).

Les fractures vertébrales, tout en ayant un impact moindre sur la mortalité, peuvent entraîner des douleurs chroniques sévères d'origine neurogène, qui peuvent être difficiles à contrôler, ainsi que des déformations. Bien que rares, les fractures vertébrales multiples peuvent entraîner un voûté si grave (cyphose) que la pression qui en résulte sur les organes internes peut altérer la capacité de respirer (64).

Outre le risque de décès et d'autres complications, les fractures ostéoporotiques sont associées à une réduction de la qualité de vie liée à la santé (65).

Épidémiologie
L'ostéoporose est une menace majeure pour la santé publique qui touche 55% des Américains âgés de 50 ans et plus. Parmi eux, environ 80 % sont des femmes. On estime que 1 femme sur 3 et 1 homme sur 12 de plus de 50 ans dans le monde souffrent d'ostéoporose. Il est responsable de millions de fractures chaque année, impliquant principalement les vertèbres lombaires, la hanche et le poignet. Les fractures de fragilité des côtes sont également fréquentes chez les hommes (66).

Fractures de la hanche
Article principal: fractures de la hanche

Les fractures de la hanche sont responsables des conséquences les plus graves de l'ostéoporose. Aux États-Unis, plus de 250 000 fractures de la hanche par an sont attribuables à l'ostéoporose. On estime qu'une femme blanche de 50 ans a un risque à vie de 17,5% de fracture du fémur proximal. L'incidence des fractures de la hanche augmente chaque décennie de la sixième à la neuvième pour les femmes et les hommes pour toutes les populations. L'incidence la plus élevée se trouve chez les hommes et les femmes de 80 ans ou plus (67).

Fractures vertébrales
Entre 35 et 50 % de toutes les femmes de plus de 50 ans ont eu au moins une fracture vertébrale. Aux États-Unis, 700 000 fractures vertébrales surviennent chaque année, mais seulement un tiers environ sont reconnues. Dans une série de 9704 femmes âgées de 68,8 ans en moyenne étudiées pendant 15 ans, 324 avaient déjà subi une fracture vertébrale à l'entrée dans l'étude 18,2% ont développé une fracture vertébrale, mais ce risque est passé à 41,4% chez les femmes ayant déjà eu une fracture vertébrale. (68).

Poignet
Aux États-Unis, 250 000 fractures du poignet par an sont attribuables à l'ostéoporose. Les fractures du poignet sont le troisième type le plus courant de fractures ostéoporotiques. Le risque à vie de subir une fracture de Colles est d'environ 16% pour les femmes blanches. Au moment où les femmes atteignent l'âge de 70 ans, environ 20 % ont subi au moins une fracture du poignet (69).

Fractures des côtes
Les fractures de fragilité des côtes sont fréquentes chez les hommes dès l'âge de trente-cinq ans. Ceux-ci sont souvent négligés en tant que signes d'ostéoporose, car ces hommes sont souvent physiquement actifs et subissent une fracture au cours de l'activité physique. Un exemple serait à la suite d'une chute en faisant du ski nautique ou du jet ski. Cependant, un test rapide du niveau de testostérone de la personne après le diagnostic de la fracture révélera facilement si cette personne pourrait être à risque (70).

Histoire
Le lien entre la réduction de la densité osseuse liée à l'âge et le risque de fracture remonte au moins à Astley Cooper, et le terme « ostéoporose » et la reconnaissance de son aspect pathologique sont généralement attribués au pathologiste français Jean Lobstein. L'endocrinologue américain Fuller Albright a lié l'ostéoporose à l'état postménopausique. Les bisphosponates, qui ont révolutionné le traitement de l'ostéoporose, ont été découverts dans les années 1960 (71).

Sensibilisation
Diverses organisations ont été créées pour sensibiliser à l'ostéoporose.

La National Osteoporosis Society, créée en 1986, est une organisation caritative britannique dédiée à l'amélioration du diagnostic, de la prévention et du traitement de l'ostéoporose.

La National Osteoporosis Foundation (siège à Washington, DC, États-Unis) cherche à prévenir l'ostéoporose et les fractures associées, à promouvoir la santé des os tout au long de la vie, à aider à améliorer la vie des personnes touchées par l'ostéoporose et à trouver un remède grâce à des programmes de sensibilisation, de plaidoyer, et l'enseignement et la recherche des professionnels de la santé (72).

L'International Osteoporosis Foundation (IOF) (siège à Nyon, Suisse) fonctionne comme une alliance mondiale de patients, de sociétés médicales et de recherche, de scientifiques, de professionnels de la santé et d'entreprises internationales préoccupées par la santé des os (73).

La Société de recherche orthopédique (siège social à Rosemont, Illinois, États-Unis) est une société de recherche et de développement professionnel qui met l'accent sur la recherche, le traitement et la prévention de l'ostéoporose depuis de nombreuses années.

Objectif et portée
L'objectif est de comprendre l'interaction entre le récepteur de détection de calcium et les acides ranaliques et de générer un modèle tridimensionnel 3D) du récepteur de détection de calcium basé sur la structure cristalline de la chaîne A 2E4U, à l'aide des méthodes de mécanique moléculaire et de dynamique moléculaire. , la portée est de montrer l'interaction de la protéine, du ligand ieCalcium Sensing Receptor et des acides ranaliques.

Par conséquent, les acides ranaliques peuvent rendre le médicament plus efficace que le perméable.

Matériaux et méthodes

Logiciels et serveurs

BLAST recherche les alignements de séquences à score élevé entre la séquence de requête et les séquences dans la base de données en utilisant une approche heuristique qui se rapproche de l'algorithme de Smith-Waterman. L'approche exhaustive de Smith-Waterman est trop lente pour rechercher de grandes bases de données génomiques telles que GenBank. Par conséquent, l'algorithme BLAST utilise une approche heuristique légèrement moins précise que Smith-Waterman mais plus de 50 fois plus rapide. La vitesse et la précision relativement bonne de BLAST sont l'innovation technique clé des programmes BLAST et sans doute pourquoi l'outil est l'outil de recherche bioinformatique le plus populaire

BLAST est en fait une famille de programmes (tous inclus dans l'exécutable blastall). Voici quelques-uns des programmes, classés principalement par ordre d'importance :

a) BLAST de nucléotide-nucléotide (blastn) : Ce programme, étant donné une requête d'ADN, renvoie les séquences d'ADN les plus similaires de la base de données d'ADN que l'utilisateur spécifie.

b) Protéine-protéine BLAST (blastp) : Ce programme, étant donné une requête de protéine, renvoie les séquences de protéines les plus similaires de la base de données de protéines que l'utilisateur spécifie.

c) BLAST itératif spécifique à la position (PSI-BLAST) : l'un des programmes BLAST les plus récents, ce programme est utilisé pour trouver des parents éloignés d'une protéine. Tout d'abord, une liste de toutes les protéines étroitement liées est créée. Ensuite, ces protéines sont combinées en un "profil" qui est une sorte de séquence moyenne. Une requête sur la base de données de protéines est ensuite exécutée à l'aide de ce profil et d'un groupe plus important de protéines trouvées. Ce groupe plus important est utilisé pour construire un autre profil, et le processus est répété. En incluant des protéines apparentées dans la recherche, PSI-BLAST est beaucoup plus sensible à la détection de relations évolutives distantes que le BLAST protéine-protéine standard.

d) Protéine de traduction à 6 cadres de nucléotide (blastx) : ce programme compare les produits de traduction conceptuelle à six cadres d'une séquence d'interrogation de nucléotides (les deux brins) avec une base de données de séquences de protéines.

e) Nucleotide 6-frame translation-nucleotide 6-frame translation (tblastx) : Ce programme est le plus lent de la famille BLAST. Il traduit la séquence nucléotidique de la requête dans les six cadres possibles et la compare aux traductions à six cadres d'une base de données de séquences nucléotidiques. Le but de tblastx est de trouver des relations très éloignées entre les séquences nucléotidiques.

f) Traduction protéine-nucléotide à 6 cadres (tblastn) : ce programme compare une requête de protéine aux traductions à six cadres d'une base de données de séquences nucléotidiques.

g) Grand nombre de séquences de requêtes (megablast) : lors de la comparaison d'un grand nombre de séquences d'entrée via la ligne de commande BLAST, "megablast" est beaucoup plus rapide que d'exécuter BLAST plusieurs fois. Il concatène essentiellement de nombreuses séquences d'entrée pour former une grande séquence avant de rechercher dans la base de données BLAST, puis de post-analyser les résultats de la recherche pour glaner des alignements individuels et des valeurs statistiques".

Modélisation d'homologie
Toutes les méthodes de modélisation d'homologie se composent des quatre étapes suivantes :
(i) Sélection du modèle
(ii) Alignement du modèle cible
(iii) Construction de modèles et
(iv) Évaluation.

Ces étapes peuvent être répétées de manière itérative, jusqu'à ce qu'une structure de modèle satisfaisante soit obtenue. Plusieurs techniques différentes de construction de modèles ont été développées. L'approche du serveur SWISS-MODEL peut être décrite comme l'assemblage de fragments rigides est brièvement décrit.

Sélection de modèle
La bibliothèque de templates du serveur SWISS-MODEL Ex : PDB est extraite du PDB. Afin de permettre un flux de travail stable et automatisé du serveur, les fichiers de coordonnées PDB sont divisés en chaînes de protéines individuelles et en entrées non fiables, par ex. les modèles théoriques et les structures de faible qualité ne fournissant que des coordonnées C, sont supprimés. Des informations supplémentaires utiles pour la sélection de modèles sont rassemblées et ajoutées à l'en-tête du fichier, par ex. structure quaternaire probable, des indicateurs de qualité comme l'énergie empirique du champ de force ou les scores moyens de potentiel de force ANOLEA. Pour sélectionner des modèles pour une protéine donnée, les séquences de la bibliothèque de structures de modèles sont recherchées. Si ces modèles couvrent des régions distinctes de la séquence cible, le processus de modélisation sera divisé en lots indépendants séparés.

Alignement
Jusqu'à cinq structures modèles par lot sont superposées à l'aide d'un algorithme des moindres carrés itératif. Un alignement structurel est généré après avoir supprimé les modèles incompatibles, c'est-à-dire en omettant les structures avec des écarts quadratiques moyens C élevés par rapport au premier modèle. Un alignement local par paire de la séquence cible sur les structures principales du modèle est calculé, suivi d'une étape heuristique pour améliorer l'alignement à des fins de modélisation. Le placement des insertions et des suppressions est optimisé en tenant compte du contexte de la structure du modèle. En particulier, les résidus isolés dans l'alignement (« îlots ») sont déplacés vers les flancs pour faciliter le processus de construction de la boucle.

Construction de maquettes
Pour générer le noyau du modèle, les positions des atomes du squelette de la structure du modèle sont moyennées. Les matrices sont ainsi pondérées par leur similarité de séquence avec la séquence cible, tandis que les positions atomiques s'écartant significativement sont exclues. Les coordonnées du modèle ne peuvent pas être utilisées pour modéliser des régions d'insertions ou de suppressions dans l'alignement cible-modèle. Pour générer ces parties, un ensemble de fragments compatibles avec les tiges voisines est construit en utilisant la programmation spatiale par contraintes (CSP). La meilleure boucle est sélectionnée à l'aide d'un système de notation, qui tient compte de l'énergie du champ de force, de l'encombrement stérique et des interactions favorables comme la formation de liaisons hydrogène. Si aucune boucle appropriée ne peut être identifiée, les résidus flanquants sont inclus dans le fragment reconstruit pour permettre plus de flexibilité. Dans les cas où CSP ne donne pas une solution satisfaisante et pour les boucles supérieures à 10 résidus, une bibliothèque de boucles dérivée de structures expérimentales est recherchée pour trouver des fragments de boucles compatibles.

Modélisation de la chaîne latérale
La reconstruction des chaînes latérales modèles est basée sur les positions pondérées des résidus correspondants dans les structures modèles. En partant des résidus conservés, les chaînes latérales modèles sont construites en remplaçant isostériquement les chaînes latérales de la structure modèle. Les conformations de chaînes latérales possibles sont sélectionnées à partir d'une bibliothèque de rotamères dépendante du squelette, qui a été construite avec soin en tenant compte de la qualité des structures sources. Une fonction de notation évaluant les interactions favorables (liaisons hydrogène, ponts disulfure) et les contacts étroits défavorables est appliquée pour sélectionner la conformation la plus probable.

Vérifier la 3D
Verify3D Structure Evaluation Server est un outil conçu pour aider à affiner les structures cristallographiques. Il fournira une analyse visuelle de la qualité d'une structure cristalline putative pour une protéine. Verify3D s'attend à ce que cette structure cristalline soit soumise au format PDB. Verify3D fonctionne mieux sur les protéines avec au moins 100 résidus.

Complot de Ramachandran
Un graphique de Ramachandran développé par G.N.Ramachandran est un moyen de visualiser les angles dièdres contre des résidus d'acides aminés dans la structure des protéines. Il montre les conformations possibles des angles et pour un polypeptide Un nuage de points montrant la disposition des angles de torsion et du squelette pour chaque résidu dans une protéine ou un ensemble de protéines. Certaines combinaisons d'angles et sont fortement préférées sont signalées dans une série de résidus et ces motifs sont facilement détectés.

La glycine a un atome d'hydrogène, au lieu d'un groupe méthyle en position . Par conséquent, il est moins restreint et cela est évident dans le graphique de Ramachandran pour la glycine pour lequel la zone autorisée est considérablement plus grande. En revanche, le graphique de Ramachandran pour Proline ne montre qu'un nombre très limité de combinaisons possibles de et . Étant donné que la longueur et les angles des liaisons sont assez invariants dans les structures protéiques connues, la clé du repliement des protéines réside dans les angles de torsion du squelette. La qualité des structures, et des statistiques du tracé de Ramachandran en particulier, a été notablement améliorée tout en préservant l'accord avec les contraintes expérimentales des scores de compatibilité supérieurs à zéro.

Minimisation de l'énergie
Les écarts dans la géométrie de la structure de la protéine, qui ont été introduits par l'algorithme de modélisation lors de l'assemblage de fragments rigides, sont régularisés lors de la dernière étape de modélisation par la minimisation de l'énergie de descente la plus abrupte à l'aide du progiciel de simulation de dynamique moléculaire NAMD/VMD. Les champs de force empiriques sont utiles pour détecter les parties du modèle avec des erreurs de conformation. Les méthodes de minimisation d'énergie ou de dynamique moléculaire ne sont en général pas capables d'améliorer la précision des modèles, et ne sont utilisées dans SWISS-MODEL que pour régulariser la structure. Cependant, l'application réussie de la dynamique moléculaire restreinte pour améliorer les modèles d'homologie a récemment été rapportée pour quelques cas de test. Pour dériver des règles plus générales d'engagement de la dynamique moléculaire, d'autres expériences systématiques doivent être menées.

Les quatre étapes de modélisation — superposition de modèles, alignement cible-modèle, création de modèles et minimisation d'énergie — doivent être mises en œuvre dans le programme.

CASTp
L'Atlas informatisé de topographie de surface des protéines (CASTp) fournit une ressource en ligne pour localiser, délimiter et mesurer les régions de surface concaves sur les structures tridimensionnelles des protéines. Ceux-ci comprennent des poches situées sur les surfaces des protéines et des vides enfouis à l'intérieur des protéines. La mesure comprend la surface et le volume de la poche ou du vide par modèle de surface accessible au solvant (surface de Richards) et par modèle de surface moléculaire (surface de Connolly), tous calculés analytiquement. CASTp peut être utilisé pour étudier les caractéristiques de surface et les régions fonctionnelles des protéines. CASTp comprend une interface utilisateur graphique, une visualisation interactive flexible, ainsi qu'un calcul à la volée pour les structures téléchargées par l'utilisateur.

ChemSketch
ACD/ChemSketch est un progiciel intégré d'Advanced Chemistry Development Inc. permettant de dessiner des structures chimiques, des réactions, des diagrammes schématiques et de concevoir d'autres rapports et présentations liés à la chimie. Mode Structure pour dessiner des structures chimiques et calculer leurs propriétés.

Amarrage
Les études d'amarrage sont des techniques informatiques pour l'exploration des modes de liaison possibles d'un substrat à un récepteur, une enzyme ou un autre site de liaison donné. Les études d'amarrage sont devenues presque indispensables pour l'étude des structures et des interactions macromoléculaires. La construction de modèles mécaniques nécessite une patience et une endurance héroïques pour terminer une structure pouvant contenir plusieurs milliers d'atomes, tandis que l'infographie peut se construire et s'afficher en quelques secondes. La modélisation macromoléculaire par des études d'amarrage fournit une vue la plus détaillée possible de l'interaction médicament-récepteur et a créé une nouvelle approche rationnelle de la conception de médicaments où la structure du médicament est conçue en fonction de son ajustement aux structures tridimensionnelles du site récepteur, plutôt que par analogie avec d'autres structures actives de pistes aléatoires.

Méthodologie
construction de modèles 3D
Le modèle initial de Calsium Sensing Receptor (CASR) a été construit en utilisant des méthodes de modélisation d'homologie et le logiciel MODELLER, un programme de modélisation comparative de la structure des protéines satisfaisant de manière optimale les contraintes spatiales dérivées de l'alignement et exprimées en fonctions de densité de probabilité (pdfs) pour les caractéristiques restreintes. . Les pdf restreignent les distances Cα-Cα, les distances N-O de la chaîne principale, les angles dièdres de la chaîne principale et de la chaîne latérale. Le modèle 3D d'une protéine est obtenu par optimisation de la pdf moléculaire de telle sorte que le modèle viole le moins possible les contraintes d'entrée. La pdf moléculaire est dérivée d'une combinaison de pdfs restreignant les caractéristiques spatiales individuelles de la molécule entière.

La procédure d'optimisation est une méthode de fonction cible variable qui applique l'algorithme des gradients conjugués aux positions de tous les atomes autres que l'hydrogène. La séquence de requête d'Homo sapiens a été soumise au serveur de pêche de domaine casr. Le domaine prédit a été recherché pour découvrir la structure protéique associée à utiliser comme modèle par le programme BLAST (Basic Local Alignment Search Tool) contre PDB (Protein Databank). Les séquences qui montraient une identité maximale avec un score élevé et une valeur électronique moindre ont été alignées et ont été utilisées comme structure de référence pour créer un modèle 3D pour le récepteur de détection de calcium. La séquence du Calsium Sensing Receptor (Q2F3K4) a été obtenue auprès du NCBI.

Les coordonnées des régions structurellement conservées (SCR) pour le récepteur de détection de calcium ont été attribuées à partir du modèle en utilisant un alignement de séquences multiples, basé sur l'algorithme de Needleman-Wunsch. La structure ayant la fonction objective la moins modélisée, obtenue à partir du modélisateur, a été améliorée par des méthodes de dynamique moléculaire et d'équilibration utilisant le logiciel NAMD 2.5 utilisant le champ de force CHARMM27 pour les lipides et les protéines ainsi que le modèle TIP3P pour l'eau. L'énergie de la structure a été minimisée avec 1, 00, 00 pas. Une coupure de 12 (fonction de commutation commençant à 10 Å) pour les interactions de van der Waals a été supposée. Aucune condition aux limites périodique n'a été incluse dans cette étude. Un pas de temps d'intégration de 2 fs a été utilisé, permettant d'utiliser un algorithme à pas de temps multiples dans lequel les interactions impliquant des liaisons covalentes ont été calculées à chaque pas de temps, les interactions non liées à courte portée ont été calculées tous les deux pas de temps et les forces électrostatiques à longue portée ont été calculés tous les quatre pas de temps.

La liste de paires de l'interaction non liée a été recalculée tous les dix pas de temps avec une distance de liste de paires de 13,5 Å. Les interactions non liées à courte portée ont été définies comme des interactions de van der Waals et électrostatiques entre des particules dans un rayon de 12 . Une fonction de lissage a été utilisée pour les interactions de van der Waals à une distance de 10 Å. CHARMM27 [les paramètres du champ de force ont été utilisés dans toutes les simulations de cette étude. Le système équilibré a été simulé pendant 1 ps avec une contrainte de 500 kcal/mol/Å2 sur le squelette protéique sous une pression constante de 1 atm et une température constante de 310 K (NPT) et le coefficient d'amortissement de Langevin a été fixé à 5 ps, sauf indication contraire. Enfin, la structure ayant le moins d'énergie avec un faible RMSD (Root Mean Square Deviation) a été utilisée pour des études ultérieures. Dans cette étape, la qualité du modèle initial a été améliorée. La structure finale obtenue a été analysée par la carte de Ramachandran à l'aide de PROCHECK (Programmes pour vérifier la qualité stéréochimique des structures protéiques) et le profil d'environnement à l'aide du graphe ERRAT (serveur d'évaluation de structure). Ce modèle a été utilisé pour l'identification du site actif et pour l'amarrage du substrat avec l'enzyme.

Identification du site actif
Le site actif de Calsium Sensing Receptor a été identifié à l'aide du serveur CASTp. Un nouveau programme, CASTp, pour localiser et mesurer automatiquement les poches et cavités protéiques, est basé sur des méthodes de calcul géométriques précises, notamment la forme alpha et la théorie des écoulements discrets. CASTp identifie et mesure les poches et les ouvertures buccales des poches, ainsi que les cavités. Le programme spécifie les atomes tapissant les poches, les ouvertures des poches et les cavités enterrées, le volume et la surface des poches et des cavités et la surface et la circonférence des ouvertures buccales.

Méthode d'amarrage
L'amarrage a été réalisé à l'aide du logiciel GOLD (Genetic Optimization of Ligand Docking) basé sur l'algorithme génétique (AG). Cette méthode permet une flexibilité partielle de la protéine et une flexibilité totale du ligand. Les composés sont amarrés au site actif du CASR. L'interaction de ces composés avec les résidus du site actif est étudiée en profondeur à l'aide de calculs de mécanique moléculaire. Les paramètres utilisés pour l'AG étaient la taille de la population (100), la pression de sélection (1,1), le nombre d'opérations (10 000), le nombre d'îles (1) et la taille de niche (2). Les paramètres de l'opérateur pour le croisement, la mutation et la migration ont été fixés à 100, 100 et 10 respectivement. Des valeurs de coupure par défaut de 3,0 A° (dH-X) pour les liaisons hydrogène et de 6,0 A° pour les vanderwaals ont été utilisées. Lors de l'amarrage, la vitesse par défaut de l'algorithme a été sélectionnée et le site de liaison du ligand dans l'alpha glucosidase a été défini dans un rayon de 10 A° avec le centroïde comme atome CE de PHE220. Le nombre de poses pour chaque inhibiteur a été fixé à 100, et une résiliation anticipée a été autorisée si les trois principales conformations liées d'un ligand se situaient à moins de 1,5 A° RMSD. Après l'amarrage, les poses de liaison individuelles de chaque ligand ont été observées et leurs interactions avec la protéine ont été étudiées. La conformation la meilleure et la plus énergétiquement favorable de chaque ligand a été sélectionnée.

Fonction de remise en forme Gold Score :
Gold Score exécute une fonction de notation basée sur le champ de force et est composé de quatre composants : 1. Énergie de liaison hydrogène protéine-ligand (liaison H externe) 2. Énergie de vander Waals protéine-ligand (vdw externe) 3. Énergie de vander Waals interne du ligand (vdw interne) 4. Énergie de liaison hydrogène intramoléculaire du ligand (liaison H-interne). Le score vdw externe est multiplié par un facteur de 1,375 lorsque le score total de fitness est calculé. Il s'agit d'une correction empirique pour favoriser le contact hydrophobe protéine-ligand. La fonction fitness a été optimisée pour la prédiction des positions de liaison des ligands.

GoldScore = S (hb_ext) + S (vdw_ext) + S (hb_int) + S (vdw_int)
Où S (hb_ext) est le score de la liaison hydrogène protéine-ligand, S (vdw_ext) est le score protéine-ligand de van der Waals, S (hb_int) est le score de la liaison hydrogène intramoléculaire dans le ligand et S (vdw_int) est le score de la souche intramoléculaire dans le ligand.

Résultats et discussion
Modélisation de l'homologie de la protéine CASR (Q2F3K4)
Un niveau élevé d'identité de séquence devrait garantir un alignement plus précis entre la séquence cible et la structure de matrice. Dans les résultats de la recherche BLAST contre PDB, une seule protéine de référence 2E4Uchin A a un niveau élevé d'identité de séquence et l'identité de la protéine de référence avec la protéine CASR est de 31 %. Les régions structurellement conservées (SCR) pour le modèle et la matrice ont été déterminées par superposition des deux structures et alignement de séquences multiples.

Fig. 1 : résultat de blast avec un modèle similaire ayant 31 % d'identité avec CASR.

La structure stable de la protéine 2E4Uchin A obtenue est illustrée à la figure 2.

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Dans l'étude suivante, nous avons choisi 2E4Uchin A comme structure de référence pour la modélisation du domaine Q2F3K4. Les coordonnées de la protéine de référence (2E4Uchin A) aux SCR, aux régions structurellement variables (SVR), aux terminaisons N et C ont été attribuées à la séquence cible en fonction de la satisfaction des contraintes spatiales.

Fig 3 : alignement du CASR avec le gabarit 2E4Uchin A.

Dans le modeleur, nous obtiendrons un PDB de 20 dont nous sélectionnerons une énergie minimale. L'unité d'énergie sera en kilo joule. Toutes les chaînes latérales de la protéine modèle ont été fixées par des rotamères. La structure stable finale de la protéine Calcium Sensing Receptor obtenue est illustrée à la figure 4.

Fig 4: Structure 3D de CASR générée par Modeller9V8

À l'aide de SPDBV, il est évident que la protéine du récepteur de détection de calcium a 10 hélices et 8 feuilles et cela est montré dans la Fig. 6.

Fig 6 : Protéine avec des hélices et des feuilles

La structure ayant le moins d'énergie à faible RMSD (Root Mean Square Deviation) qui a été obtenue par le NAMD est en molécule d'eau (TIP3).

Fig 7 : CASR avec molécule d'eau.

Graphique RMSD du CASR après minimisation de l'énergie.

La structure finale a été en outre vérifiée par un graphique 3D de vérification et les résultats ont été présentés sur la figure 8. Les scores globaux indiquent un environnement protéique acceptable.

Figure 8 : Les résultats vérifiés des profils 3D du score de qualité global du modèle Calsium Sensing Receptor indiquent que les résidus sont raisonnablement pliés.

Validation de Protien
Après le processus de raffinement, la validation du modèle a été effectuée à l'aide de calculs de tracé de Ramachandran calculés avec le programme PROCHECK. Les distributions π et des tracés de Ramachandran des résidus non glycine et non proline sont résumées dans le tableau 1. Au total, 70,6 % des résidus de Calcium Sensing Receptor se trouvaient dans les régions favorisées et autorisées. Le facteur G global PROCHECK du Calcium Sensing Receptor (Q2F3K4) et le profil d'environnement de verify3D étaient bons.

Figure 9 : Parcelle de Ramachandran

Superposition de 2E4Uchain A avec Calcium Sensing Receptor Protein
La superposition structurelle de la trace C du modèle et du transducteur de signal et de l'activateur de la transcription 4 est illustrée à la figure. L'écart quadratique moyen pondéré de C trace entre le modèle et les modèles affinés finaux 1,29Ao. Ce modèle affiné final a été utilisé pour l'identification du site actif et pour l'amarrage du substrat avec la protéine Calcium Sensing Receptor.

Fig 10 : Super imposition de CASR et 2E4Uchin A.

Identification du site actif de la protéine du récepteur de détection du calcium
Une fois le modèle final construit, les sites de liaison possibles du Calcium Sensing Receptor ont été recherchés sur la base de la comparaison structurelle du modèle et de la construction du modèle ainsi qu'avec le serveur CASTp et ont été montrés à la figure 5. Depuis, le Calcium Sensing Receptor et le 2E4Uchin A sont bien conservés dans leur séquence et leur structure, leur fonction biologique doit être identique. En fait, à partir de la comparaison structure-structure du modèle, le modèle affiné final de la protéine du récepteur de détection de calcium à l'aide du programme SPDBV a été présenté sur la figure3. Il a été constaté que les structures secondaires sont hautement conservées et les résidus TYR3, ALA4, ILE23, SER80, GLN81, TYR82, GLY109, PRO110, ASP111, GLU113, ALA131, GLU133, ALA134, TRP135, ALA136, SER137, SER138, SER139, LEU140, ILE141, ALA142, MET143, PRO144, GLN1454, PHE147, VAL150, GLY151, THR153, GLY155, LEU158, ALA168, GLY161, GLN162, ILE163, PHE166, ARG167, PHE169, LEU170, LYS171, VAL173, PRO175, 181, PHE178, A ALA184, GLU186, PHE187, TRP188, GLU189, GLU190, THR191, PHE192, ASN193, VAL206, ASP207, THR208, PHE209, LEU210, ARG211, GLY212, GLU214, GLU215, SER216, GLY217, ASP218, PHE220, SER221, LEU279, THR281, CYS285, ALA286, ASP287, ILE288.

Figure 11 : site actif du CASR.

Les molécules de ligand (inhibiteur) utilisées pour les études d'amarrage
En modifiant les molécules de ligand, 15 inhibiteurs sont conçus et ils sont listés ci-dessous :

1. Structure du ranélate de strontium

Acide 5-[bis(carboxyméthyl)amino]-3-(carboxyméthyl)-4-cyanothiophène-2-carboxylique strontium

Résultat d'amarrage du ranélate de strontium

2. Structure du dérivé de ranélate de strontium 1

acide strontium5-[bis(carboxyméthyl)amino]-3-(carboxyméthyl)-4-cyanothiophène-2-carboxylique hydraté

Résultat d'amarrage du dérivé de ranélate de strontium 1

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Dossier contenant une liste de la fitness de l'individu le mieux classé pour chaque ligand amarré dans GOLD.

Mol No Fitness S(hb_ext) S(vdw_ext) S(hb_int) S(int)

1 32.38 12.98 21.65 0.00 -10.36

2 40.20 23.69 21.47 0.00 -13.01

3 39.42 11.80 29.35 0.00 -12.74

4 37.26 20.40 21.50 0.00 -12.70

5 46.68 26.00 21.66 0.00 -9.10

6 47.49 25.74 23.56 0.00 -10.65

7 44.65 25.00 22.70 0.00 -11.57

8 36.14 14.10 24.85 0.00 -12.13

9 33.66 13.35 24.21 0.00 -12.98

10 35.55 13.07 24.20 0.00 -10.80

11 46.36 26.00 23.03 0.00 -11.31

12 29.36 7.62 21.47 0.00 -7.77

13 43.26 25.88 20.70 0.00 -11.09

14 40.98 26.00 19.93 0.00 -12.43

15 45.84 25.03 23.57 0.00 -11.59

Les propriétés chimiques de ces structures sont présentées comme suit :

Formule de poid

Réfractivité molairecm 3

Index de réfraction

Densitég/cm 3

Polarisabilité

72.34±0.4cm 3

1,695 ± 0,03 g/cm 3

1,81 ± 0,1 g/cm 3

28.68±0.510 24 cm 3

72.34±0.4cm 3

1,695 ± 0,03 g/cm 3

1,81 ± 0,1 g/cm 3

28.68±0.510 24 cm 3

72.34±0.4cm 3

1,695 ± 0,03 g/cm 3

1,81 ± 0,1 g/cm 3

28.68±0.510 24 cm 3

72.34±0.4cm 3

1,695 ± 0,03 g/cm 3

1,81 ± 0,1 g/cm 3

28.68±0.510 24 cm 3

70.69±0.4cm 3

1,649 ± 0,03 g/cm 3

1,61 ± 0,1 g/cm 3

28.02±0.510 24 cm 3

86.85±0.4cm 3

1.574±0.03g/cm 3

1,46 ± 0,1 g/cm 3

34.43±0.510 24 cm 3

Amarrage des inhibiteurs avec le site actif de Calsium Sensing Receptor
L'amarrage des inhibiteurs avec Calsium Sensing Receptor a été effectué à l'aide de GOLD 3.0.1, qui est basé sur l'algorithme génétique. Ce programme génère un ensemble de différentes orientations de corps rigides (poses) pour chaque conformère composé dans la poche de liaison, puis passe chaque molécule contre une image négative du site de liaison. Les poses en conflit avec cette « bump map » sont éliminées. Les poses qui survivent au test de déclenchement sont ensuite notées et classées avec une fonction de forme gaussienne. Nous avons défini la poche de liaison en utilisant la structure de la protéine sans ligand et une boîte enfermant le site de liaison. Cette boîte a été définie en étendant la taille d'un ligand cocristallisé de 4 . Cette dimension a été considérée ici appropriée pour permettre, par exemple, à des composés plus gros que ceux cocristallisés de s'adapter dans le site de liaison. Une pose unique pour chacun des composés les mieux notés a été enregistrée pour les étapes suivantes. Les composés utilisés pour l'amarrage ont été convertis en 3D avec SILVER. A cet ensemble, le substrat correspondant à la protéine modélisée a été ajouté.

Conclusion
Dans ce travail, nous avons construit un modèle 3D de protéine CASR, en utilisant le logiciel MODELLER et obtenu un modèle affiné après minimisation d'énergie. Le modèle affiné final a été évalué plus avant par les programmes ERRAT et PROCHECK, et les résultats montrent que ce modèle est fiable. La structure stable de la protéine CASR est en outre utilisée pour l'amarrage avec des molécules de ligand modifiées. Les résultats d'amarrage indiquent que les résidus d'acides aminés conservés du Calsium Sensing Receptor jouent un rôle important dans le maintien d'une conformation fonctionnelle et sont directement impliqués dans la liaison au substrat du donneur.L'interaction entre le domaine et les inhibiteurs proposés dans cette étude est utile pour comprendre le mécanisme potentiel du domaine et la liaison de l'inhibiteur. Comme il est bien connu, les liaisons hydrogène jouent un rôle important pour la structure et la fonction des molécules biologiques. Dans cette étude, il a été constaté que, TYR3, ALA4, ILE23, SER80, GLN81, TYR82, GLY109, PRO110, ASP111, GLU113, ALA131, GLU133, ALA134, TRP135, ALA136, SER137, SER138, SER139, LEU140, ILE141, ALA142, MET143, PRO144, GLN1454, PHE147, VAL150, GLY151, THR153, GLY155, LEU158, ALA168, GLY161, GLN162, ILE163, PHE166, ARG167, PHE169, LEU170, LYS171, VAL173, PRO175, SER178, ASNLA181, P, GLU183, A PHE187, TRP188, GLU189, GLU190, THR191, PHE192, ASN193, VAL206, ASP207, THR208, PHE209, LEU210, ARG211, GLY212, GLU214, GLU215, SER216, GLY217, ASP218, PHE220, SER221, LEU279, PHE280, THR281, ALA286, ASP287, ILE288 sont importants pour une forte interaction de liaison hydrogène avec les inhibiteurs. À notre connaissance, VAL1, SER18, SER2, GLU241 sont conservés dans ce domaine et peuvent être importants pour l'intégrité structurelle ou le maintien de l'hydrophobie de la poche de liaison à l'inhibiteur. La molécule StrontiumRanelate Derivative5 a montré les meilleurs résultats d'amarrage avec la protéine cible.

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Déclaration
L'auteur déclare par la présente que le travail présenté dans cette thèse a été initialement réalisé par lui sous la supervision et la direction générale de D. JAYASIMHA RAYALU, directeur général, Akshaya Biological Corporation, Himayath Nagar, Hyderabad.


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